Et fly lander i New York, og alle ombord er døde. Dr. Ephraim Goodweather og hans team tilkaldes for at undersøge sagen. Abraham Setrakian er overbevist om, at det, der ligner et virusudbrud, sagtens kunne være noget langt mere frygtindgydende.

De fire overlevende begynder at udvise mærkelige symptomer, men Eph og Noras forsøg på at sætte dem i karantæne modarbejdes i takt med, at en misinformeret kampagne breder sig. I mellemtiden får Setrakian i fængslet et overraskende besøg af en gammel - en endog meget gammel - bekendt.

Eph og Nora kæmper for at redde kaptajn Redferns liv, før de pludselig indser virussets gruopvækkende virkning. Setrakian, som nu er løsladt fra fængslet, iværksætter sin egen ubarmhjertige plan med det formål at forhindre sygdommens spredning.

En hemmelig obduktion viser det mystiske virus' bizarre udvikling. Eph og Nora får travlt med at opsøge faderen til det yngste offer for tragedien, men der er en, som uventet kommer dem i forkøbet. Ansel træffer desperate foranstaltninger for at beskytte sin familie.

Da Nora er væk, slutter Eph sig tøvende til Setrakian i håb om at indsamle nok beviser til at berettige en karantæne gældende for hele byen. Fet står ansigt til ansigt med det uventede i undergrundstunnellen, og en medicinsk nødsituation truer Palmers masterplan.

Efter at Eph har givet Kelly besked om at forlade byen, bliver han arresteret af FBI. Eichhorst har en sidste opgave til Gus. Setrakian indser, at den kommende eklipse bliver et vendepunkt for virusinfektionen og begyndelsen til enden.

Efter at have opdaget det ultraviolette lys' virkning på strigoi, får Setrakian en ny uventet discipel. En hurtig tur til en dagligvarebutik i Brooklyn udvikler sig til en natlig belejring med dødelig udgang.

Eph iler til hjælp for at beskytte sin familie, men må erfare at Kelly er væk. Dutch afslører sin rolle i Palmers plan, og Gus er tvunget til at træffe en vanskelig beslutning om Felix.

Eph undersøger, hvorfor Kelly er forsvundet, og har det svært med det, han finder ud af. Dutch vil hævne sig på Palmer, og Fitzwilliam træffer et overraskende valg.

Setrakian anfører Eph, Fet og Nora i jagten på The Master's skjulested. Alene tilbage i pantelånerbutikken sætter Zack livet på spil for Marielas skyld.

Eph og Fet forbereder sig på et afgørende angreb, som Setrakian har forsikret dem om vil udrydde The Master. Gus forlener sig med en mærkelig ny kraft, der kan lede kampen i en uforudset retning.

Eph and Nora work on a biological weapon to kill the strigoi, and Setrakian risks the lives of the entire group to find information about a closely guarded secret text. The Master begins the next phase of his own plan, by creating a terrifying new breed of creature and placing them under the control of Kelly.

Eph and Nora experiment on their newfound patients. Fet and Dutch grow closer as they clear out the neighborhood buildings, and Kelly begins her hunt for Zack.

Gus and Vaun wage an attack on Palmer as Eph struggles to connect with Zack. Councilwoman Justine Faraldo vows to bring her extermination policies to the other boroughs.

Eph and Nora finally see their lethal virus in action. Fet takes the security of Red Hook into his own hands while Dutch and Setrakian set off for Staten Island to question Fitzwilliam, Palmer's former body guard.

Eph changes his appearance to leave the city while Nora is left as the reluctant parent for Zack. Dutch and Nora make a deal with Justine to secure Fet's release from jail.

Eph concocts a plan to make and distribute a bioweapon. Gus realizes Angel can be an unlikely ally, and Kelly comes after Nora and Zack.

Setrakian and Fet use Fitzwilliam's info to attack the Master. Eph returns to NYC frustrated but energized to go after the one person responsible for killing his friends.

Eph must choose between Zack's safety and the safety of the citizens of NYC. Meanwhile, his relationship with Nora reaches a critical impasse, and Gus and Angel assemble an unlikely gang of Sun-hunters.

Setrakian and Fet battle for possession of the Occido Lumen, and gain a surprising new ally. A massive attack imperils Eph, Nora, and Zack's escape from New York.