Na tientallen jaren op de lijst van meest gezochte criminelen te hebben gestaan, besluit Raymond `Red´ Reddington zichzelf aan te geven. Hij geeft aan de FBI te willen helpen met het opsporen van de Servische terrorist Ranko Zamani, van wie jarenlang werd gedacht dat hij dood was. Red heeft echter wel een heel duidelijke voorwaarde: hij wil enkel en alleen samenwerken met de pas afgestudeerde FBI-agente Elizabeth Keen.

Red biedt aan te helpen met het inrekenen van een tot op heden ongrijpbare huurmoordenaar, genaamd The Freelancer. Zijn eis dat Liz met hem meereist om deze levensgevaarlijke moordenaar te ontmoeten, wordt ingewilligd. Hun ontmoeting met The Freelancer wordt echter verstoord door de ontdekking van een team dat hen schaduwt. Red blijft Liz ondertussen prikkelen door haar informatie te geven over het verleden van haar comateuze echtgenoot.

Red wordt door de Chinese spion Wujing ingehuurd om gecodeerde computerbestanden te ontcijferen. Met de informatie in die bestanden verwacht Wujing CIA-agenten te kunnen identificeren. Red vraagt Liz om samen met hem undercover te gaan om de levensgevaarlijke spion op te pakken.

Wanneer een getuige in een moordzaak van een meedogenloze kartel baas verdwijnt, start Red met Liz en Ressler een zoektocht naar de nummer 161 op de zwarte lijst, een afschuwelijke huurmoordenaar. Hij staat beter bekend als de Stewmaker.

Een duistere man met unieke kwaliteiten brengt de FBI op het juiste spoort in de zoektocht naar een vermist persoon.

Na een aanval met een chemisch wapen in de metro, jagen Liz en het team op een gestoorde chemicus.

Liz en de FBI zitten achter een anit-kapitalist aan, die van plan is om de economie van Amerika te vernietigen.

Een aanslag op Red brengt de FBI in gevaar.

Liz en een onbekende vreemdeling werken samen om Red en Ressler te bevrijden.

Een seriemoordenaar die Liz kent uit haar verleden, duikt weer op. Red is druk met zijn eigen klopjacht.

Het volgende doelwit van de FBI beschermt de daders door ze te injecteren met het DNA van de slachtoffers.

Met de adoptieplannen die steeds concreter worden voor Liz, krijgt ze van Red een opdracht om een corrupt adoptiebureau aan te pakken.

Een gevaarlijke vrouw uit Red zijn verleden duikt op.

De FBI jaagt op iemand van de zwarte lijst, die er een gewoonte van maakt op het lot in eigen handen te nemen.

Wanneer een bekende crimineel uit is op een dodelijke revanche actie op Ressler, moeten Tom en Jolene actie ondernemen.

Terwijl ze achter een cyberterrorist aanzitten, onderzoekt Liz ook de verdwijning van Jolene.

Liz werkt samen met Red om achter de ware identiteit van Tom te komen. Ondertussen is ze ook op zoek naar een nieuwe naam op de zwarte lijst. Een man die mensen veel geld betaald om een moord te plegen.

De FBI zoekt naar een Servische familie die bekend staan als ontvoerders. Red misbruikt deze mensen ondertussen in zijn strijd tegen Tom.

De FBI maakt jacht op The Kingmaker. Red schakelt bescherming in tegen een onbekende vijand die hem neer probeert te halen.

Nadat ze de waarheid achter de dood van haar vader heeft ontdekt, weigert Liz nog langer samen te werken met Red. Dit maakt zijn situatie alleen maar wanhopiger.

De stad gaat op slot, nadat er een verdacht vliegtuig is neergestort. Een ware klopjacht op alle inzittenden is wat er volgt. Liz doet wat ze kan om Red uit de gevangenis te krijgen, aangezien ze hem nodig heeft voor de klopjacht.