Raymond Reddington, le criminel le plus recherché au monde, se rend mystérieusement aux autorités. Mis en détention très surveillée, il donne au FBI le nom d'un autre assassin, Ranko Zamani, et accepte même - pour d'obscures raisons - de collaborer à sa capture. Sa seule condition : travailler exclusivement avec l'agent Elizabeth Keen, avec qui il ne semble pourtant pas lié. La jeune femme accepte l'aide de Reddington pour retrouver la fille d'un Général enlevée par Zamani. Elle ignore encore à quel point cette journée va changer sa vie.

Red pressent une catastrophe imminente qui serait l'œuvre d'un assassin appelé "The Freelancer". Liz et Red décident d'agir ensemble incognito pour l'empêcher de tuer la prochaine victime qu'il vise, Floriana Campo. Dans le même temps, Ressler et une nouvelle recrue de la CIA, Meera Malik, intégrée à la garde privée de Red, les surveillent à distance. De son côté, Liz réfléchit à ce qu'elle devrait faire à propos de son mari, Tom, et de la mystérieuse boîte.

Wujing est un criminel chinois qui travaille officieusement pour son gouvernement. Il assassine les agents des services secrets étrangers. Les hommes de Wujing ont tué un agent américain, lui ont volé son ordinateur portable et tentent de déchiffrer le message crypté qu’ils ont intercepté. Wujing fait appel à Reddington pour régler cette question. Accompagné de Liz, censée être madame Givins, une experte en décryptage, Reddington se rend dans la tanière de Wujing. Le message contient le nom d’un agent et dès que Liz l’aura décrypté, elle doit transmettre son contenu via satellite à Cooper pour qu’il protège la cible de Wujing.

Liz doit participer au procès d'un trafiquant de drogues nommé Hector Lorca. Elle a contribué à son arrestation quand elle travaillait au FBI. Red la prévient que les hommes de Lorca sont entrés en contact avec lui pour lui demander d'organiser son exfiltration. Effectivement, pendant le procès, le témoin à charge principal se fait enlever, ce qui invalide le dossier contre le prévenu. Le FBI retrouve la trace du témoin dans un motel mais pas son corps. Red révèle à Liz que "le Marmiton" s'est chargé de lui : il s'agit d'un nettoyeur très efficace qui ne laisse rien des corps qu'on lui demande de faire disparaître.

Liz et Tom sont maintenant sous la surveillance du FBI. Un jeune homme, Seth Nelson, est enlevé. Ce dernier s'avère être un génie de l'informatique capable de craquer tous les codes sécurisés du monde. Reddington sait qu'un espion iranien, Hamid Soroush, doit se livrer à une transaction par l'intermédiaire du "Coursier", un personnage insaisissable qui sert de livreur et d'intermédiaire dans des échanges entre criminels. Red compte laisser le FBI arrêter le Coursier, qui lui a posé beaucoup de problèmes par le passé. Il indique à Liz le lieu de rendez-vous entre l'Iranien et le Coursier.

Liz confronte Tom à propos de la boîte cachée sous le parquet. Il nie savoir quoi que ce soit à ce sujet et l'invite à le livrer au FBI pour lever ses doutes, ce qu'elle fait. Tom est interrogé par Meera pendant que Liz enquête sur une terroriste économique : une certaine Gina Zanetakos, présenté par Red comme la maîtresse de Tom, qui se fait engager par des entreprises qui veulent prendre l'avantage sur leurs concurrents. Il s'avère qu'elle a fait entrer une bombe sur le territoire des États-Unis grâce à un attaché d'ambassade. La bombe se trouve dans une voiture, dans la zone portuaire de Houston, le port concurrent du groupe qui l'a engagée.

Un homme a laissé une mallette dans le métro contenant un virus mortel qui fait trente-sept victimes. Reddington met le FBI sur la piste de Frederick Barnes, un scientifique spécialiste de la guerre bactériologique qui est apparemment devenu un meurtrier de masse. Les victimes du métro sont atteintes d'une forme foudroyante de la maladie de Kurz. En enquêtant auprès d'Anne Forestier, une ancienne collaboratrice de Barnes, Liz découvre qu'Anne a eu une liaison secrète avec Barnes. De cette liaison est né Ethan, lui-même atteint de la maladie de Kurz.

Le père adoptif de Liz l’appelle depuis l’hôpital. Son cancer est revenu, mais il n’en dit rien à sa fille. Pendant ce temps, un avion-cargo s’écrase au sol suite à l’explosion d’une bombe embarquée. Cooper fait appel à Reddington qui accepte de les aider, négociant un droit d’accès au fichier FBI des crimes violents. Il apprend ainsi que l’attaque a été menée par un groupe contestataire appelé Général Ludd, dont le chef serait un certain Nathaniel Wolfe. Après recherches, l’équipe découvre qu’il a changé de visage et se tourne une nouvelle fois vers Reddington qui connaît le chirurgien qui l’a opéré. Ils retrouvent la trace de Nathaniel Wolfe qui s’attaque, cette fois-ci, à un fourgon de transport de fonds après avoir posé une nouvelle bombe dans un autre avion.

Ressler vient chercher Reddington à Munich et lui annonce que l’agent Keen a été arrêtée. Mais une fois arrivés dans la base secrète du FBI, Ressler fait arrêter Red, Dembe et Lew. Cooper explique à Red qu’il fait cela pour le protéger car il y a une menace sérieuse sur sa vie. Cette menace émane d'Anslo Garrick. Il est décidé à se venger de Red. Mais en fait, le FBI vient de se prêter au jeu d'Anslo Garrick, dont la spécialité est d’extraire des prisonniers de prisons secrètes. Red sait alors que Garrick va attaquer la base secrète du FBI avec une équipe de mercenaires aguerris.

Liz et Aram sont conduits par un des soldats de Garrick à l'endroit où se trouve Red. Celui-ci force Ressler à lui donner le code pour sauver la vie de Liz, qui se retrouve embarquée avec lui par Garrick. Mais elle réussit à leur fausser compagnie. Garrick fait enlever la puce de géolocalisation de Red et l’emmène en lieu sûr pour pouvoir l’interroger. Fowler décide de dissoudre l’unité car une taupe s’est infiltrée dans le service pour divulguer des informations aux ravisseurs. Liz continue, malgré tout, de rechercher Red et contacte monsieur Kaplan, un de ses employés.

Tous les agents de la base sont interrogés par les affaires internes pour essayer de découvrir qui a laissé s'ébruiter des informations sur la sécurité, qui a permis l’attaque d’Anslo Garrick. Liz tient à poursuivre son enquête sur le tueur en série surnommé «Le bon samaritain» car il laisse une chance de survie à ses victimes en appelant les urgences après les avoir abandonnées mourantes sur la voie publique. Le FBI et Cooper sont toujours sans nouvelles de Reddington.

Red met l’unité sur la trace de L'alchimiste, un spécialiste capable de transformer le corps de quelqu’un en celui d’un autre, physiquement et aussi du point de vue génétique. Il fait ainsi disparaître ses clients en mettant en scène leur mort grâce aux corps d’innocentes victimes. Ses derniers clients sont un couple d’anciens membres de la pègre serbe, devenus informateurs, qui auraient péri dans un accident d’avion. Mais le couple est encore en vie. L’unité parvient à arrêter le mari à Budapest. Mais L'alchimiste le tue pendant sa garde à vue.

Une jeune femme erre dans les rues. Bouleversée, elle cherche son bébé et s'adresse à un agent de police. Un homme intervient aussitôt, neutralise l'homme de loi avec un Taser et enlève la jeune femme. Liz et Tom s’extasient devant l’échographie de leur futur bébé. Reddington parle justement d’une agence d’adoption aux méthodes plus que douteuses à Liz, nommée Cyprus. Le FBI commence son enquête sur cette agence qui propose des bébés "sur mesure".

Madeline Pratt, une femme avec qui Red a eu une liaison autrefois, cherche à voler une statuette d'une valeur inestimable qui renfermerait des informations sur des espions russes envoyés aux Etats-Unis pendant la guerre froide. Elle se tourne vers Red sous prétexte de lui demander de l’aide mais en fait, elle veut se venger de lui pour la façon dont il a mis fin à leur relation. Avec l’accord du FBI, Liz et lui partent voler la statuette à l’ambassade de Syrie. Mais Madeline les devance.

Un homme est retrouvé errant et hagard sur une route de Pensylvanie. Il s'agit de Mark Hastings, procureur fédéral du Maryland, qui a disparu douze ans auparavant. Reddington fait surveiller par «Le cow-boy» Jolène Parker, qui travaille dans la même école que Tom, le mari de Liz. Apparemment, celle-ci est attirée par Tom. Les recherches autour de Mark Hastings avancent. Il aurait été la victime du «Juge», un justicier caché qui examine les suppliques de prisonniers clamant leur innocence. S’il estime qu’il y a eu injustice, il répare celle-ci en enlevant et en condamnant à une peine équivalente le responsable de cette injustice. Liz découvre que la prochaine cible sur la liste sur la liste du «Juge» est Harold Cooper, que Alan Ray Rifkin, condamné à mort, accuse de lui avoir extorqué des aveux par la force.

Mako Tanida, le chef yakuza d’un empire de la drogue arrêté par Ressler et son unité à l’époque où ils traquaient Red, s’évade de sa prison au Japon. Il élimine, un à un, les anciens membres de l’unité en les forçant à s’éventrer. En s’attaquant à Ressler, il tue Audrey. Celui-ci se lance alors dans une poursuite forcenée de l’homme, avec l’aide de Bobby Jonica, un des anciens membres de l’unité, et Red. Liz et ses collègues, en cherchant à capturer Tanida, comprennent que c’est Bobby Jonica qui a repris sa place à la tête du réseau. Tanida cherche, en fait, à identifier qui est le policier véreux qui a tué son petit frère lors de son arrestation et qui lui a volé son empire.

Reddington a retrouvé le cadavre de Jolene Parker, assassinée par Tom. Il signale anonymement sa disparition à la police, sachant que Tom sera interrogé au cours de l’enquête. Effectivement, l’inspecteur Debarros vient interroger les Keen chez eux au sujet de la disparition de Jolene. Liz rencontre Reddington, qui la met sur la piste d’un meurtre maquillé en accident de la route dans lequel, Nathan Platt, agent de la NSA, a été tué. Pendant cette opération, le Skeleton Key, un appareil de haute technologie dans la recherche militaire et l’espionnage, a été volé. Liz a entre-temps trouvé une adresse de Jolene Parker. Elle s’y rend et elle est assommée par Tom avant qu’elle ne le reconnaisse. Il s’enfuit et il ne reste dans la cachette que des documents brûlés et du matériel d’espionnage.

Préoccupée par ce qu’elle a découvert au sujet de Tom, Liz décide d’enquêter sur lui. Red lui confirme qu’il y a certainement un rapport avec lui-même, mais sans en dire plus. Pour que tout semble normal aux yeux des autres, il lui désigne un nouveau nom sur sa liste : Le croque-mort. Ce dernier se sert de personnes ordinaires pour tuer ses cibles via le suicide de ses agents. L’équipe découvre rapidement que ceux-ci sont des malades en phase terminale. En examinant leur comptabilité, ils remontent au compte du croque-mort et grâce à cette information, ils découvrent l’identité du prochain tueur. Ils l’arrêtent à temps et l’interrogent. Ils comprennent alors que tous les tueurs avaient été en contact avec une société d’assurance-vie.

Xiaoping Li, une biologiste chinoise qui livrait des informations à la CIA, est envoyée dans un camp de travail clandestin par les autorités chinoises. Une équipe de la CIA réussit à la faire sortir du camp pour la ramener aux Etats-Unis. Liz parvient à placer un mouchard dans les clefs de voiture de Tom qui, comme tous les jours, part travailler. Liz aimerait en savoir plus sur les activités secrètes de Tom, mais Reddington n’est pas là pour cela. Il veut l’avertir que les frères Pavlovich, des anciens membres de la garde rapprochée de Milosevic pendant la guerre de Yougoslavie devenus des spécialistes de l’enlèvement contre rançon et de l’exfiltration de dissidents politiques, sont entrés aux Etats-Unis. Red sait que les Pavlovich sont là pour enlever Xiaoping Li, la scientifique chinoise qui vient d’être exfiltrée et qui doit maintenant atterrir à Washington et être transférée à Langley pour un débriefing.

À Prague, un homme politique tombe dans un piège tendu par le faiseur de rois et il est contraint de démissionner. C’est encore l'œuvre de l’ennemi invisible qui s’attaque à Reddington depuis quelques temps. Ce dernier met alors Liz et le FBI sur la trace du faiseur de rois dans l’espoir d’en apprendre plus sur celui qui l’a engagé, à savoir son ennemi. L’individu est en route pour les Etats-Unis où il compte faire décoller la carrière d’un parlementaire, Patrick Chandler.

L’avion s’est écrasé dans New York. Berlin et les autres prisonniers survivants s’enfuient. Fitch, qui se doute qu’il y a un rapport avec l’ennemi de Red, s’arrange pour que celui-ci soit transféré afin d'avoir l’occasion de s’évader. Red avertit l’équipe : ils sont tous en danger.