オーシャニック航空815便の墜落を阻止するため、ダーマによって建設中のハッチに水爆を投げ込んだジャックたち。爆発されたハッチの跡で振り出しに戻ったことを悟ったソーヤーは、ジュリエットだけが犠牲になったとしてジャックに対する怒りを爆発させる。ハーリーの前には死んだジェイコブが現れ、撃たれて瀕死のサイードを救うために「“テンプル”に行け」と告げる。その一方で、水爆が爆発したことによって墜落を免れたオーシャニック航空815便に乗っていたジャックたちのストーリーが新たに展開をはじめる。

“テンプル”へ向かったハーリーたちを待ち受けていたのは、謎に満ちた道厳というテンプルマスターと、彼の下に組織されて暮らす人々だった。サイードを助けてほしいと頼まれた道厳は、まるで拷問のようにサイードの身体を泉に沈め、溺れさせてしまう。一方、彫像の足の中では、自分はジェイコブを殺すために利用されたと感じるベンが、ロックにある問いを投げかける。もうひとつの並行するストーリーでは、オーシャニック航空815便が無事にロサンゼルス空港に到着。ところがジャックは、同じ便で運ばれたはずの父の棺が行方不明となったという報告を受ける。

サイードを拷問した道厳を激しく非難するジャック。ところが道厳は、サイードは “感染”しているのだとジャックに告げる。テンプルに監禁されることに反発するソーヤーは、銃を奪って一人テンプルを飛び出す。彼を連れ戻すと名乗り出たケイトがその後を追うと、ソーヤーは昔ジュリエットと暮らしていたダーマの宿舎の中にこもっていた。一方、ロサンゼルスの空港で、警察からの逃亡を図ったケイトが無理やり乗り込んだタクシーの座席には、クレアの姿が。身重のクレアを心配したケイトは、彼女を目的地まで送っていくことに。

ジュリエットとの思い出の家で酒をあおっていたソーヤーの前に姿を現したロックは、“なぜ自分はこの島にいるのか？”という、最も重要な疑問の答えを知っているのは自分だけだ、と告げる。そしてそれを証明するために、半信半疑のソーヤーを海辺の断崖へと連れ出す。もうひとつのストーリーでは、シドニー行きが原因で会社をクビになったロックが、ハーリーの紹介で人材派遣会社を訪ねる。面接で見栄を張ろうとしたロックは、現実を受け入れて自分に合った仕事を探すようにと担当者から諭され、代理教員の仕事に就くことになる。

サンを捜すため単独で行動していたジンは、足に怪我を負ったところをクレアに助けられる。テンプルにいるハーリーの前には再びジェイコブが現れ、やがて島に来るある者を手伝うようにと告げる。ジャックを連れて指示された通りに森の中を進んだハーリーは、やがて灯台にたどり着く。そこでジャックは、鏡に映った自分の生まれ育った家を目撃する。もうひとつのストーリーでは、ジャックが亡くなった父の遺書を探すために実家を訪れる。また、ジャックとはあまり口を利きたがらない息子のデヴィッドが、音楽院の試験を受ける日がやってくる。

サイードに自分を殺そうとした理由を問い詰められた道厳は、彼を追放しようとするが、突然テンプルに現れたクレアを見るなり態度が一変し、今度はサイードにある頼みごとをする。一方もうひとつのストーリーでは、シドニーから戻ったサイードが兄オマールの家を訪ねる。実はある問題を抱えているオマールは、サイードに密かにその処理を頼もうとする。自分のおぞましい過去と決別しようとあがき続けてきたサイードは、一度は兄の頼みを断るものの、今やオマールの妻となったナディアを想い決心が揺らいでしまう。

ソーヤーに自分が“煙”だと告白したロックは、彼をハイドラ島へ送り込み、アジラ航空機の周辺を偵察させることに。一人で島に乗り込んだソーヤーは、不時着した旅客機の唯一の生存者だと名乗るゾーイに出会う。一方、もうひとつのストーリーでのソーヤーは、ロサンゼルス警察に勤める刑事。相棒のマイルズと共に、詐欺師を装った潜伏捜査などを行っている。ある晩、マイルズに無理やりセッティングされたデートに向かったソーヤーは、そこでシャーロットという女性に出会う。

長い間ジェイコブに仕えてきたリチャードは、ジェイコブが死んでしまったことで自分の人生にも失望し、ここは地獄で人々はすでに死んでいるのだと言い出す。そんな彼の意外な過去が、フラッシュバックで明らかになる。1867年のカナリア諸島。リカルドは、病のため死に瀕する妻イサベラをなんとか助けたい一心で罪を犯し、投獄される。ところが縛り首の刑が下される直前、ウィットフィールドという名の男に身柄を引き渡され、新世界へと旅立つことに。ところが、彼らを乗せたブラック･ロック号は、嵐の中である島へと乗り上げ、リカルドはジャングルの真ん中で目を覚ます。

菜園を手入れしていたサンの前に、突然現れたロック。ジンに会わせるから一緒に来いと言うロックを振り切って走り出したサンは、木に衝突して気を失ってしまう。その後ロックは、ウィドモアと対決するためにハイドラ島へ。もうひとつのストーリーでは、ロサンゼルス空港に着いたジンが税関で止められ、サンの父からある相手に渡すよう託された大金を没収されてしまう。残りの品を相手先に届けようとするジンを、サンはホテルの部屋へ招き入れ、２人はベッドへ。しかしそこへ、届け物を取りに来たというマーティン･キーミーという男が現れる。

デズモンドを島に連れ戻したのはチャールズ･ウィドモアだった。訳が分からずに暴れるデズモンドは無理やり発電室へ運びこまれ、椅子に縛り付けられる。ウィドモアは、これが全人類を救う実験だと説明し、予定を早めて電磁波の照射テストを始めるよう命令する。一方、もうひとつのストーリーでは、シドニーで商談を終えたデズモンドがロサンゼルスでボスのウィドモアと再会。ウィドモアの妻が主催する慈善イベントに出演するバンドの面倒を見るよう頼まれたデズモンドは、麻薬で捕まったというメンバーの身柄を引き取りに警察へと向かう。

ハイドラ島の飛行機を破壊する目的でブラック･ロック号から持ち出したダイナマイトが海岸で爆発し、イラーナが犠牲に。その直前に目の前に現れたマイケルから“飛行機の爆破を止めろ”と告げられていたハーリーは、残りのダイナマイトをすべて始末してしまう。一方、もうひとつのストーリーでロサンゼルスに住むハーリーは、買収したフライドチキンの店の世界展開に成功し、大富豪になっている。ある日、リビーと名乗る女性から声を掛けられ、あなたを知っていると言われて驚くが、不思議とリビーに惹かれるハーリーは再び彼女に会いに行く。

ロックの姿を借りた“何か”と、ついに一対一で対面することになったジャック。ロックは、ジェイコブが死んだことで彼らは解放され、全員一緒なら島を脱出できるのだとジャックに力説する。ところが、ウィドモア側から対決を迫られ、受けて立つと決めたロックは、ハイドラ島へ渡って飛行機を奪うことに。一方もう一つの世界では、ロサンゼルスのジャックの勤める病院に、負傷したサンと付き添いのジン、そしてデズモンドの車にひき逃げされたロックが運び込まれてくる。さらに、デズモンドから弁護士を紹介されたクレアは、その事務所でジャックと遭遇する。

ハイドラ島に渡ったジャックたちは、ウィドモアに捕らえられ檻に入れられていたソーヤーたちを救出。全員揃ったところで島を脱出しようと飛行機へ向かうが、一足先に到着していたロックが飛行機に仕掛けられていたC4爆弾を見つける。ロックの指示に従い、代わりに潜水艇を奪ったジャックたちは、そこにタイマー式の爆弾を発見。ロックにハメられたことに気づき、必死に爆弾を解除しようとするが・・・。一方ロサンゼルスの病院では、ロックの手術を担当したジャックが、開発中の新たな手術法を試せば再び歩けるようになるかもしれないとロックを説得する。

遠い昔、嵐で難破した船から島へ流れ着いたクラウディア。今にも産まれそうな大きなお腹を抱えたクラウディアがジャングルをさまよっていると、一人の女性が現れる。島の住人だと話すその女性に助けられ、クラウディアは無事に双子の男の子を出産。ところが女性は出産直後のクラウディアを殺し、双子を自分の子として育てはじめる。やがて少年に成長するジェイコブと弟。ウソのつけない正直なジェイコブは母親に従順だが、好奇心旺盛な弟は、やがて海の向こうの世界に興味を持つようになっていく。

沈没した潜水艇からなんとか逃げ出して生き延びたジャック、ケイト、ソーヤー、ハーリーは再び島へ。そこで４人は、初めてジェイコブの口から島と怪物の正体について聞かされる。ベンたちは昔住んでいたダーマの宿舎でウィドモアに遭遇。するとじきにロックが現れ、なぜ島に戻って来たのかとウィドモアを問い詰める。飛行機が墜落しなかったもうひとつの世界では、自分をひき逃げした犯人とジャックが同じセリフを口にしていたことに気付いたロックが、自分はジャックの治療を受ける運命なのだと感じ、再び彼の病院を訪ねる。

ジェイコブの後任として、新たに島を守るという任務を背負ったジャックと、やっとデズモンドを捜し当てたロック。いよいよロックが島を破壊するときが来たと悟ったジャックたちは、それを止めに向かう。一方ロサンゼルスでは、ひき逃げを自首して出頭したデズモンドが、ケイトとサイードを連れて護送車から逃走。その晩、自然史博物館ではウィドモアの妻が主催する慈善コンサートが開かれる。デズモンドによって引き合わされたケイトとクレアが会場で見守る中、ピアニストのダニエルとチャーリーのバンド“ドライブシャフト”の共演ステージがはじまる。/ ロックを倒した後、島は激しい揺れに見舞われながら少しずつ沈みはじめる。ハイドラ島では、ラピーダスたちが一刻を争う中で飛行機の修復を試みる。デズモンドが消した光を戻すために、“島の心臓”の中へ下りる決心するジャック。ハーリーとベンはジャックと共に島に残り、ケイトとソーヤーはハイドラ島へと急ぐ。一方のロサンゼルスでは、無事にロックの手術を成功させたジャックが、父の葬式を行うはずだった教会へ。扉を開けるとそこには、ジャックの人生において最も大切な人々が、一堂に集っていた・・・。