目を覚ましたジャック、ケイト、ソーヤーの3人は、それぞれ別の場所で”他のものたち”に囚われていることに気付く。脱走を試みた結果、自分の置かれた状況が想像をはるかに超えた深刻さであることを思い知るジャック。一人監禁された部屋で、ジャックは元妻の恋人に異常な嫉妬心を燃やしていた過去を振り返る。

ヨットの上でジャックからの連絡を待つサイードは、のろしを上げる場所を探していた。しかしサンの体調を心配するジンは引き返そうと反対する。更にフラッシュバックでは、ジンがサンの父親から、サンの浮気相手を始末するよう命じられていたことが明らかになる。一方、檻に監禁されたケイトとソーヤーは、共に脱出の作戦を練る。反抗的な態度を取り続けるジャックに対し、ベンは意外なものを見せて”他のものたち”への協力を促す。

ジャングルで目を覚ましたロックは、混乱する記憶に加えて声が出ない状態に陥っていた。海岸に戻り、何かに突き動かされるように”スウェットロッジ”と名付けた小屋を建てて瞑想をするロック。するとブーンが姿を現し、ミスター・エコーの元に行くように告げる。一方、ハーリーがジャングルで発見したデズモンドは、本人も気付かぬうちに、特殊な能力を身に付けていた。フラッシュバックでは、共同農園で生活をするロックが、新しく仲間に迎え入れた青年に裏切られた過去が明かされる。

脱走計画を企てるソーヤーをモニターで監視していたベンは、ソーヤーを捕らえて暴行し、更に彼の体にある物を埋め込む。フラッシュバックで明かされるのは、刑務所で仲間を裏切ったソーヤーの過去。一方、”他のものたち”のひとりが銃弾を受けて瀕死の状態に陥った為、ジュリエットはジャックに助けを求める。オペ室へ入ったジャックは、そこであるレントゲン写真を目撃する。

ベンの手術を拒否するジャックを見た”他のものたち”は、説得にケイトを利用することを思いつきジャックの元へ連行する。フラッシュバックには、結婚式を間近に控えたケイトと婚約者が登場する。幸せそうに見える一方で、ケイトは結婚生活にある不安を抱いていた。また、海岸ではミスター・エコーの死に動揺した仲間たちが、ロックに説明を求める。

”他のものたち”に監禁されているケイトとソーヤーを解放することを条件に、ベンの依頼を引き受けるジャック。しかし手術が始まると、ジャックは思わぬ行動に出る。檻から脱出したケイトとソーヤーの前には、新たな試練が待ち受ける。ベンの手術に関してジュリエットがジャックに持ちかけた取引が”他のものたち”に発覚してしまい、そして、ジュリエットがこの島へやって来た経緯も明らかになる。

ジャングルにいたデズモンドが突然海に向かって走り出し、溺れていたクレアを救出した。チャーリーとハーリーはデズモンドに何か秘密があるのではと疑い始める。ロックは海岸で待つ仲間を動揺させないために、エコーの遺体をジャングルで密葬する。フラッシュバックでは、デズモンドが抱える苦悩とハッチの爆破の真実が明らかになる。

”他のものたち”に監禁されていたケイトとソーヤーが解放され、無事に元の島へと帰ってきた。しかしケイトはジャック1人を残してきたことが気がかりでならない。ベンの手術跡が感染症に侵され、ジャックは手当てを頼まれる。ケイトとソーヤーは逃した罪に問われるジュリエットを助ける為に、ジャックはベンにある条件を出す。そして、ジャックの腕の入れ墨に隠された事実も明かされる。

ジャングルで打ち捨てられた車を見つけたハーリーは、車を修理しようとジンとソーヤーを誘う。皆の気晴らしが目的だと言うハーリーだが、実は自分自身の呪いから解き放ち、運を開いていくためでもあった。更に、自宅のガレージで大切にしていた古い車を直す父親の思い出も蘇る。その頃1人でジャックを連れ戻しに向かったケイトは、道の途中で思わぬ仲間たちに出会う。

ジャックの救出に向かったサイード、ケイト、ロックの3人は、驚くべき出来事に遭遇する。一方海岸では、ソーヤーが、自分のいない間に皆がテントの中の物を勝手に持ち去ったと怒り出す。返してもらう条件として、ソーヤーはハーリーと卓球の試合に挑むことに。フラッシュバックでは、パリのレストランで働くサイードの前に、復習を狙う過去の敵が現れる。

ある日海岸を舞う海鳥を見て、クレアは外の世界へ助けを求める手段を思い付く。しかし、自分の発案に賛同しないデズモンドが計画を邪魔しているのではと疑念を抱く。更に、クレアが若いときに起こした車の事故で母親が昏睡状態に陥ったことや、それがきっかけでクレアの本当の父親が現れたことが、フラッシュバックで明らかになる。一方サイード、ケイト、ロックの3人はとうとう”他の者たち”の住処にたどりつき、そこで思いがけない光景を目にする。

”他のものたち”の間に馴染んでいるジャックを見て、大きなショックを受けるケイト。自分を助けに来てくれたケイトに対し、ジャックは故郷に帰ることになったと告げる。その頃ロックは島を脱出する手段が潜水艦だと知り、単独である行動に出る。ロックがこの島にとって重要だと悟ったベンは、隠していた驚愕の事実を明かす。それは、ロックから足の自由を奪い、車椅子の生活に陥れた過去の事件に、大きく関与することだった。

海岸のキャンプから2人の謎の死者が出た。犠牲になったのは、騙し取ったダイヤモンドに将来の夢を託し、シドニーから飛行機に乗ったニッキーとパウロだった。ハーリーは、2人の死に仲間の誰かが関わっているのではと疑い始める。死因の手がかりを求めて2人の荷物を探っていたソーヤーは、以外にも”他のものたち”の存在を匂わせるあるものを発見する。そしてサンは、自分の誘拐に関して隠されていた真実を知る。

居場所を知られてしまった”他のものたち”は、別のキャンプへ移動を始める。そしてロックも彼らと一緒に行くという。1人置き去りにされたケイトが次に目を覚ますと、なんとジュリエットと手錠でつながれた状態でジャングルに横たわっていた。フラッシュバックでは、母親を守るために罪を犯したケイトと、彼女を許さない母親との確執が明らかになる。一方海岸では、ハーリーがソーヤーを新たなリーダーに仕立て上げようと、ある企みを実施していた。

海岸のキャンプへ戻ったサイード、ケイト、ジャック、ジュリエットの4人。しかしジュリエットの姿を見たソーヤーは不快感をあらわにし、仲間たちも彼女を強く警戒する。そんな中クレアが突然倒れてしまい、ジュリエットは、自分なら彼女を助けられるとジャックに申し出る。フラッシュバックでは、ジュリエットがこの島に到着した日の様子と、ベンとの関係が明らかになる。

孤立するジュリエットをかばうジャックを見るにつれ、ケイトは自分の本当の気持ちに気付き始める。予知能力を身に付けたデズモンドは、自分の見たビジョンの真相を確かめる為、チャーリー、ハーリーとジンを誘ってジャングルに向かう。しかし、その途中で遭遇する出来事が、同行する3人の中の誰かに危険を及ばす可能性があることを隠したまま・・・。また過去にデズモンドは、結婚を目前に控えた恋人の元を去り、修道士として生活していたことも明かされる。

妊婦がこの島でどのような運命をたどるのかを知ったサンは、ジュリエットの検診を受けることに同意する。それは同時に、おなかの子供の父親が明らかになることを意味していた。フラッシュバックの中でサンは、ジンの過去についてある秘密を握っていると主張する女性から、脅迫を受ける。一方、ジャングルで不時着した飛行機と負傷した女ナオミを発見したデズモンドたちは、思いがけない人物と手を組む羽目になる。

”他のものたち”と行動を共にしていたロックが突然海岸に現れ、ソーヤーを脅してジャングルに連れ出す。ベンから父親との確執を指摘され、彼を殺すように仕向けられたロックは、自分とソーヤーの間に存在するある共通点を知ったのだった。新たに島に現れたナオミによって明かされる、オーシャニック航空815便の墜落に関する驚くべき事実。しかし、ジュリエットをかばうジャックは仲間たちの信頼を失い、その事実を知らされていなかった。

ベンに突きつけられた卑劣な要求をのんだロック。その姿を見たベンは、渋々とこの島の秘密と謎のジェイコブについて話し始める。更にフラッシュバックで明らかになるのは、1970年代にこの島にやってくいたペンと、当時島を占領していたダーマ・イニシアティブの様子。一方、パラシュートで島に落下したナオミの素性が判明する。そして、海岸の仲間たちはジュリエットがスパイであることを示すある証拠を入手する。

”他のものたち”が襲撃にやって来ることがわかり、海岸ではジャックの指揮のもとで、彼らを迎え撃つ準備が始まる。ナオミが持っていた衛星電話を使い、島から脱出する手段を発見したサイード。しかしチャーリーが死ぬビジョンを何度も見ているデズモンドは、計画を実現するためにチャーリーが犠牲になることを予知していた。自らの死を覚悟したチャーリーは、これまでの人生を振り返り、自分なりの”人生の最高の瞬間ベスト5”を紙にしたためる。

”他のものたち”の襲撃に対抗する罠を仕掛けた海岸にジン、サイード、バーナードの3人を残し、ジャックたちは一路電波塔へと向かう。衛星電話を使ってナオミたち捜査救助班が乗ってきた貨物船と連絡をとるためだ。海岸の襲撃が失敗に終わったことを知り、”他のものたち”はベンに対する信頼感を失い始める。その頃デズモンドは、チャーリーを助ける為に海底の基地”ルッキング・グラス”に向かっていた。

電波塔へ到着したジャックたち一行の前に、ベンとアレックスが姿を現した。何とかしてジャックの計画を阻止しようとするベンはある取引を提示するが、ジャックの決心は揺るがない。取引に応じなければ、海岸に残った3人を殺すと脅迫するベン。窮地に陥ったジャックを救ったのは、1人で海岸に戻ったハーリーの勇気ある行動だった。果たして生存者たちの運命は・・・？明かされる謎と深まる謎が交差する。衝撃のシーズン最終話。