La botola è aperta. Il mistero di cosa contenga, però, è tutto da svelare. John e Kate, spinti dalla curiosità, entrano nella botola ma finiscono per scomparirvi all'interno. A questo punto Jack è costretto a seguirli. Nella giungla Shannon si imbatte in un volto familiare.

In mezzo all'oceano Michael e Sawyer lottano la sopravvivenza. Con la zattera praticamente distrutta si trovano ad avere a che fare con uno squalo. Di Jim non si sa nulla. Quando Locke si avventura nella botola, finisce per imbattersi in un tale di nome Desmond (sovraintendente ad un computer) che lo fa prigioniero.

Sawyer, Michael e Jin vengono catturati da gli 'Altri'. Con loro viene arrestata anche Ana Lucia. Nel frattempo, Kate colpisce Desmonds e accidentalmente rompe il computer. Kate è allora costretta a chiedere a Sayid e ad Hurley di aiutarla a riparare il computer che si trova nel bunker prima che il countdown da 108 minuti volga al termine.

Michael vuole trovare e recuperare Walt e si avvia verso la folta giungla. Lo seguono Jin e Eko, con l'intenzione di riuscire a convincerlo a tornare con gli altri superstiti. In seguito tutti insieme si incamminano per arrivare dall'altra parte dell'isola, dove si trova il campo dei sopravvissuti. Sun si mette cercare la sua vera di nozze che non riesce più a trovare.

Sawyer sta male. La sua salute peggiora nel momento in cui si avvia sempre più all'intero della giungla con Jin, Michael e quelli che si trovavano nella coda dell'aereo. Charlie è geloso di Claire perché Locke sembra essere molto interessato a lei. Shannon ha altre visioni.

Dopo 48 giorni di naufragio s'inizia a capire quello che è realmente accaduto ai sopravvissuti che si trovavano in coda all'aereo. Questo secondo gruppo, precipitato sull'altra parte dell'isola, è stato vessato dai cosiddetti "Altri" che hanno iniziato a rapire alcuni sopravvissuti. Per sopravvivere i membri di questo gruppo hanno iniziato a muoversi verso l'interno dell'isola.

Mr. Eko prende Sawyer privo di sensi e lo riporta nel bunker. Qui Jack cerca di farlo rinvenire con l'aiuto di Kate. Nel frattempo Ana Lucia ricorda il suo passato nella polizia e i mesi che seguirono al suo ferimento da parte di un ladro. Gli altri sopravvissuti, Jin, Bernard e Libby, decidono di lasciarsi alle spalle Ana Lucia e di avviarsi verso l'altro gruppo.

Svelato il crimine che diede origine alla vita da fuggitiva di Kate: l'uccisione di suo padre. Mentre Shannon viene sepolta, Kate veglia Sawyer, le cui condizioni di salute sono pessime. Eko dà a Locke il resto del video sull'orientamento. Micheal riceve via computer un messaggio da parte di suo figlio Walt.

Mr. Eko chiede a Charlie dove è finita la statuetta della Madonna piena di stupefacenti portata via dall'aereo. Quando Claire scopre che Charlie nasconde un segreto perde la fiducia che aveva in lui. Jack si mette ad osservare Kate mentre questa taglia i capelli a Sawyer.

Michael si avventura nella giungla per cercare Walt, seguito da Sawyer, Locke, e Jack. I tre si imbattono in uno degli 'Altri' che li minaccia: o si affrettano a ritornare sui propri passi o eliminerà Kate. Sun si oppone quando Jin le dice di volersi unirsi alla spedizione degli altri.

Charlie ha degli incubi che gli fanno credere che il figlio di Claire corra dei pericoli. Quando di notte porta via il bimbo dalla culla Locke inizia a sospettare che faccia uso di droghe. Charlie cerca di spiegare a Claire che il suo comportamento strano è dovuto al sonnambulismo. Sawyer spinge Hurley a dichiarare i suoi sentimenti a Libby.

Quando Sun si ferisce, mentre cercano di rapirla vicino l'orto, i sopravvissuti temono che qualcuno degli 'Altri' sia tornato. Kate ha dei sospetti nei confronti di Ana Lucia. Sawyer, con l'aiuto di Charlie, si impossessa dell'arsenale usando molta astuzia.

Danielle Rousseau, la misteriosa donna francese, torna per condurre Sayid da un prigioniero che dichiara di essersi schiantato sull'isola. Nel frattempo Sawyer chiede aiuto ad Hurley, ricattandolo. Ha bisogno di qualcuno per trovare un animale che lo tormenta: una rumorosa rana.

Claire torna con Kate e Danielle Rousseau nel luogo in cui è stata rapita. Jack e Locke non rivelano al resto del gruppo l'esistenza di un prigioniero. Mr. Eko ha una richiesta: parlare con Benjamin Linus.

Sun scopre di essere incinta ma non è sicura di volerlo rivelare anche a suo marito. Locke chiede aiuto ad Ana Lucia per l'interrogatorio del prigioniero. Sayid, con Charlie e Ana Lucia, inizia a cercare la mongolfiera a cui ha fatto riferimento Benjamin mentre lo interrogavano.

Locke rimane intrappolato all'interno della botola quando la sua apertura si chiude improvvisamente. Linus, il prigioniero, è dentro con lui. Nella giungla Ana Lucia, Sayid e Charlie trovano la mongolfiera che cercavano ed una tomba. Nel frattempo viene trovato del materiale che sembra caduto dal cielo: un paracadute e scatole di cibo.

Hurley crede di stare impazzendo poiché gli sembra di aver visto il suo amico Dave, compagno di ospedale psichiatrico. Libby sostiene le sue visioni. La sicurezza di Locke vacilla di fronte ad una dichiarazione del prigioniero: non ha premuto il bottone durante l'ultima crisi.

Rose si oppone in maniera decisa al piano di Bernard, che vuole realizzare una scritta sulla sabbia come indicazione di soccorso. Quando Jack e Kate vanno nella giungla, per raggiungere gli 'altri' e proporre loro un accordo per riavere il piccolo Walt, tra i due scatta la passione. Locke non si fida più dell'isola.

Jack e Kate incontrano Michael. E' stanchissimo, distrutto, ma è riuscito a scoprire dove gli 'Altri' tengono rinchiuso suo figlio. Ana-Lucia vuole uccidere Henry dopo che questi l'ha aggredita. Jack vuole togliere le armi dalle mani di Sawyer.

Locke si rimette dopo il ferimento e con Mr. Eko inizia a cercare il luogo che sulla cartina è indicato con un punto interrogativo. Scoprono l'esistenza di un nuovo segreto. I sopravvissuti si trovano a fare i conti con la fuga di Henry. Libby muore a causa delle gravi ferite riportate dai colpi di pistola.

Michael vuole assolutamente liberare Walt. Quando finalmente riesce a convincere gli altri superstiti parte una missione di salvataggio. Sayid dubita del vero scopo della decisione di Michael e ne parla con Jack. Charlie la prende male quando Eko abbandona la costruzione della chiesa per stare nel bunker.

Il gruppo vede una barca in mare. Si scopre che è quella che ha portato Desmond sull'isola. Locke vuole capire cosa succede se nessuno preme il bottone dentro il bunker. Eko cerca di dissuaderlo. Desmond scopre perché è caduto il volo 815. Walt torna nelle mani di suo padre.

Michael, Jack, Kate, James e Hurley si avvicinano agli Altri via terra, mentre Sayid, Sun e Jin li attaccano dal mare. Il passato di Desmond si svela.