オーシャニック航空815便が乱気流に巻き込まれ、無人島に墜落した。生存者のひとりである医師のジャックは、トランシーバーを見つけ、救援を求めようとする。そして落ち着きを取り戻した頃、ジャングルから謎のうめき声が聞こえ、生存者たちは不安な日々を過ごすことになる。

元共和国軍通信士官だったサイードは、破損したトランシーバーを修理し、無線をとらえられるポイントを探しに山頂に登る。そこで彼らは謎のフランス語のSOS信号を受信する。16年間も送信続けられているこの信号により、彼ら以外の遭難者の影が浮き上がってきた。

意識を取り戻した保安官はうわ言のように「彼女は危険な女だ」と繰り返す。そしてジャックに見せた逮捕写真に写っていたのは・・・。一方マイケルは、息子が自分ではなく、謎多き男、ロックになついているのを快く思っていなかった。

妹シャノンの喘息の吸入薬を捜すため、疑わしいソーヤーの荷物をあさるブーン。いつも悪人ぶっているソーヤーだが、彼には悲しい過去があった。一方、サイードはジャングルで自分を襲ったのはロックではないかと疑い、信用できずにいた。

偶然滝を見つけ、その中で泳いでいたソーヤーとケイトは、水中で機体の残骸とアタッシュケースを見つけた。そのアタッシュケースをソーヤーから必死に取り戻そうと異常な執念を燃やすケイト。果してその理由は？一方サイードは、シャノンに頼んだルソーから持ち帰った書類の翻訳を聞き、驚くべき事実を知る。

行方不明だったクレアが彼らの元に戻ってきた。だが、クレアは墜落後の記憶を全て失っていた。彼女の身には一体何が起こったのか？ 一方、チャーリーとジンがジャングルを歩いているとイーサンに出くわす。そしてクレアを引き渡さなければ、彼らを殺すと脅迫される・・・。

ジャングルで発見したハッチをなんとか開けようとするためにロックとブーンは破壊力のある装置を作り出すが、扉は開かれず、失敗に終わる。そして驚くべき発見をしたロックとブーンに悲劇的な出来事が起きてしまう。

ルソーが突然ビーチに現れ、「彼らが来る」と皆に忠告する。自分の娘アレックスを「彼ら」に奪われたと主張するルソーだが、ジャックたちは彼女を信じず、イカダの出発を優先する。そんな中、そのルソーの言っていた証言を裏付ける決定的な光景を目にする。

「彼ら」からの攻撃から身を守るため、洞窟へと移動した生存者たち。一方、「暗黒地帯」を目指し、ジャングルに入っていったジャックたちは、ようやく「ブラック・ロック」に辿り着き、ダイナマイトを発見する。/ ダイナマイトを持ち帰る途中、ルソーが仕掛けた罠にロックが捕えられてしまう。そして誘拐された赤ん坊を探しにチャーリーとサイードがルソーを追う。一方、ついに開かれたハッチ。果たしてそこには何が潜んでいるのか？

ついにハッチが開けられたが、ハッチの中に下りたがるロックと慎重なジャックが口論になる。そして洞窟でいなくなったビンセントを探しに出たシャノンが森に入っていく。サイードも後を追い、ビンセントを見つけたのだが…。

結婚指輪を失くして落ち込むサンのためにそれぞれが協力して探し始める。アナ・ルシアたちは、ジャックたちがいるビーチに行くことを決意し、長旅に備え、水と食料の調達に出かける。だが、「他のものたち」がジャングルの中にいると聞いたマイケルは、ウォルトを探しに一人ジャングルへ脱走。その後を追ったジンとミスター・エコーはついに「他のものたち」を目撃してしまう。

815便の機体後部たち23名の知られざる日々。墜落後、救助を待つ生存者たちだったが、1日目の夜に何者かに襲われ、数名がさらわれた。残された人々は、恐怖におびえながら過ごしていき、次第にお互いに対して疑心暗鬼になる。

マリア像の話をクレアから聞いたミスター・エコーは急に血相を変え、チャーリーにマリア像のあった飛行機の所へ案内しろと言い、二人ジャングルへ入って行く。マリア像の正体を知り、不信感を抱くクレアに対し、チャーリーは必死で失った信用を取り戻そうとする。

再び現れたルソーは、自分が仕掛けた罠にかかった男をサイードに見せる。「他のもの」のうちの一員かもしれない彼に対し、サイードが過去に封印していた邪悪な一面を呼び覚ます。

突然ハッチのスピーカーから声が聞こえ、急にカウントダウンが始まる。カウントが「0」になった瞬間、ロックとヘンリーは完全に閉じ込められてしまった。一方、ヘンリーの話の真偽を確かめる為、彼が乗ってきたという気球を探しにサイードたちはジャングルへ。そこで彼らが見つけたものは？

ミスター・エコーは、夢の中であるメッセージを受け、ロックを捜しにハッチへと向かう。その頃、ハッチに到着したジャックらの前に、傷を負ったマイケルが飛び出してきて、そこに広がるハッチの中の光景に言葉を失う。

海岸に現れた船で「他のもの」たちのところに先回りしてウォルトを救出しようとするジャックとサイード。そしてマイケル、ケイト、ソーヤー、ハーリーの4人は自分たちに待ち受けている危険を知らずに、ひたすらジャングルへと突き進む。

数字を打ちつづけることに疑問を感じたロック。それを確かめるためにハッチからミスター・エコーを締め出し、数字を打たず、カウントダウンが始まる。果たして彼らは、そして島はどうなってしまうのだろうか？

目を覚ましたジャック、ケイト、ソーヤーの3人は、それぞれ別の場所で”他のものたち”に囚われていることに気付く。脱走を試みた結果、自分の置かれた状況が想像をはるかに超えた深刻さであることを思い知るジャック。一人監禁された部屋で、ジャックは元妻の恋人に異常な嫉妬心を燃やしていた過去を振り返る。

ベンの手術を拒否するジャックを見た”他のものたち”は、説得にケイトを利用することを思いつきジャックの元へ連行する。フラッシュバックには、結婚式を間近に控えたケイトと婚約者が登場する。幸せそうに見える一方で、ケイトは結婚生活にある不安を抱いていた。また、海岸ではミスター・エコーの死に動揺した仲間たちが、ロックに説明を求める。

ジャングルにいたデズモンドが突然海に向かって走り出し、溺れていたクレアを救出した。チャーリーとハーリーはデズモンドに何か秘密があるのではと疑い始める。ロックは海岸で待つ仲間を動揺させないために、エコーの遺体をジャングルで密葬する。フラッシュバックでは、デズモンドが抱える苦悩とハッチの爆破の真実が明らかになる。

ジャックの救出に向かったサイード、ケイト、ロックの3人は、驚くべき出来事に遭遇する。一方海岸では、ソーヤーが、自分のいない間に皆がテントの中の物を勝手に持ち去ったと怒り出す。返してもらう条件として、ソーヤーはハーリーと卓球の試合に挑むことに。フラッシュバックでは、パリのレストランで働くサイードの前に、復習を狙う過去の敵が現れる。

居場所を知られてしまった”他のものたち”は、別のキャンプへ移動を始める。そしてロックも彼らと一緒に行くという。1人置き去りにされたケイトが次に目を覚ますと、なんとジュリエットと手錠でつながれた状態でジャングルに横たわっていた。フラッシュバックでは、母親を守るために罪を犯したケイトと、彼女を許さない母親との確執が明らかになる。一方海岸では、ハーリーがソーヤーを新たなリーダーに仕立て上げようと、ある企みを実施していた。

”他のものたち”と行動を共にしていたロックが突然海岸に現れ、ソーヤーを脅してジャングルに連れ出す。ベンから父親との確執を指摘され、彼を殺すように仕向けられたロックは、自分とソーヤーの間に存在するある共通点を知ったのだった。新たに島に現れたナオミによって明かされる、オーシャニック航空815便の墜落に関する驚くべき事実。しかし、ジュリエットをかばうジャックは仲間たちの信頼を失い、その事実を知らされていなかった。

”他のものたち”の襲撃に対抗する罠を仕掛けた海岸にジン、サイード、バーナードの3人を残し、ジャックたちは一路電波塔へと向かう。衛星電話を使ってナオミたち捜査救助班が乗ってきた貨物船と連絡をとるためだ。海岸の襲撃が失敗に終わったことを知り、”他のものたち”はベンに対する信頼感を失い始める。その頃デズモンドは、チャーリーを助ける為に海底の基地”ルッキング・グラス”に向かっていた。

電波塔へ到着したジャックたち一行の前に、ベンとアレックスが姿を現した。何とかしてジャックの計画を阻止しようとするベンはある取引を提示するが、ジャックの決心は揺るがない。取引に応じなければ、海岸に残った3人を殺すと脅迫するベン。窮地に陥ったジャックを救ったのは、1人で海岸に戻ったハーリーの勇気ある行動だった。果たして生存者たちの運命は・・・？明かされる謎と深まる謎が交差する。衝撃のシーズン最終話。

Dr. Arzt tries to convince Jin and Sun not to move from the beach to the caves as Jack has proposed. When Hurley and Michael tell him they can't understand him, he also expresses his doubts in Jack's role as a leader to them. However he changes his mind and decides to move to the caves after all when the roaring of the monster interrupts their conversation.

Jack is searching for supplies when he meets Ethan Rom, who gives him a case full of medicine that he says he found in the jungle. Ethan mentions that Claire might have to deliver the baby on the island, and Jack thanks him for his assistance. Ethan tells Jack his own wife died in childbirth along with the baby, and they both hope that rescue is on the way.

貨物船から島に上陸した人々の目的は、本当に生存者たちを救助することなのか？彼らを敵とみなすロックと、救助隊だと信じるジャックは衝突し、生存者たちは2人をリーダーとするそれぞれのグループに割れ、バラックと海岸へと別れて行く。未来の様子を描いたフラッシュフォワードでは、死んだはずのチャーリーの姿を見続けるハーリーが、車の事故を起こし、自ら病院の精神科への入院する。

フランクの操縦するヘリで、貨物船に向かったデズモンドとサイード。ところがヘリは積乱雲に巻き込まれ、その衝撃がきっかけとなって、デズモンドの意識は、過去に所属していた軍隊のキャンプと現在を行き来するようになる。心配するサイードは海岸で待つジャックに連絡を入れ、デズモンドの錯乱した様子を報告。ジャックにこの現象について追求されたファラーデは、必死に自分の日記帳を探し始める。

ビーチでは、荷物がヘリから投げ落とされたことに皆疑問を持つ。そこで、ファラデーが電話をかけてみると、「オーキッド基地へ向かう」というキーミーとフランクの会話が聞こえたため、ジャックとケイトはその場所へ行ってみることに。

ジャックとソーヤーは、オーキッド基地でハーリーとロックに再会する。仲間を島から脱出させるというジャックに対し、ロックは・・・。一方、船ではデズモンドやジンらが、大量に仕掛けられている爆弾の起爆装置を解除しようと試みるのだが・・・。/ オーキッド基地では、ついにキーミーが息を引き取り、その瞬間、船の起爆装置のライトも赤くなる。これに気付いたジンらは、引き続き起爆装置を解除しようとする。一方、燃料が残りわずかとなったヘリに乗っているジャックらは、ようやく船を発見し、着陸しようとするのだが・・・。

LAで棺の中に横たわる人物の姿にショックを受けたジャック。呆然とするジャックに、ベンは「君が島を去ったからだ」と告げる。そして、オーシャニック6として帰国してからそれぞれの人生を歩んでいるハーリー、サイード、サン、ケイトを捜し出し、全員で島へ戻ろうと言う。一方、島に残った者たちは、空に突き刺すような強力な閃光とともに起こるとてつもない現象に度々襲われていた。

ベント共に、島へ戻る方法を知るというエロイーズのもとへ向かったジャックたち。そこは教会の地下で、大掛かりな装置と巨大な振り子が設置されていた。彼女によると、島は常に移動しているが“窓（ウィンドウ）”が開いている間なら島に戻れるという。しかしその際には、島を出た全員で、815便が墜落した状況を再現する必要があった。もし、全員がそろわなかったからどうなるのかは、エロイーズにも予測できないことだった。

島に残された人々を助けるためにオーキッドで凍りついた歯車を動かしたロック。次に目が覚めると、そこはチュニジアの砂漠の真ん中だった。負傷して倒れていたロックを助けたのは、チャールズ・ウィドモアとマシュー・アバドンという名の男だった。ロックは彼らの援助のもと、ある任務を任される。それは、帰国から3年経ったオーシャニック6のメンバー全員を捜し出し、一人ひとりを説得して、全員を島に連れ戻すというものだった。

何者かに撃たれて瀕死の状態に陥った少年のベン。自分の手には負えないと判断したジュリエットは、ジャックに外科手術を頼むが拒絶されてしまう。ジュリエットは、ベンを救うためには“他のもの”に託すしかないと判断。一方ケイトのフラッシュバックでは、アジラ航空316便に搭乗する前のケイトが友人キャシディを訪ねる。1人でソーヤーの娘クレメンタインを育てているキャシディは、ケイトの良き相談相手となっていた。そして、ケイトは島に戻る前にひとつの大きな判断を下す。

ケイトは、島を爆破させようとしているジャックを止めるべきだとソーヤーとジュリエットを説得、3人は捕らえられていた潜水艦から逃走する。ジャックとサイードはダーマ・イニシアティブの警備チームから攻撃を受けながらも、スワン建設現場へと急ぐ。チャン博士は建設現場の掘削を止めようとするが、反発するラジンスキーはそれを強行。そしてフラッシュバックでは、生存者たちと島を思わぬ形でつなげているある謎の男の存在が明らかになる。

島を爆破させようとするジャックと、それに反対するソーヤー。蓄積していた2人の怒りと緊張はついに爆発、激しい殴り合いになる。しかしジャックは、この計画が島と人々の全てを正しい状態に戻せると主張し、爆弾を背負い単独でスワンへ。ソーヤー、ジュリエット、ケイト、ハーリーそしてマイルズは、ラジンスキーらの妨害を阻止し、ジャックが爆弾を仕かける手助けをする。一方、現在の島では、ロックとベンがついにジェイコブが住む“像”に到着。像の内部で2人がいよいよジェイコブに対面しようとしていると、像の外にはイラーナたちが衝撃的な事実とともに現れる。

オーシャニック航空815便の墜落を阻止するため、ダーマによって建設中のハッチに水爆を投げ込んだジャックたち。爆発されたハッチの跡で振り出しに戻ったことを悟ったソーヤーは、ジュリエットだけが犠牲になったとしてジャックに対する怒りを爆発させる。ハーリーの前には死んだジェイコブが現れ、撃たれて瀕死のサイードを救うために「“テンプル”に行け」と告げる。その一方で、水爆が爆発したことによって墜落を免れたオーシャニック航空815便に乗っていたジャックたちのストーリーが新たに展開をはじめる。

“テンプル”へ向かったハーリーたちを待ち受けていたのは、謎に満ちた道厳というテンプルマスターと、彼の下に組織されて暮らす人々だった。サイードを助けてほしいと頼まれた道厳は、まるで拷問のようにサイードの身体を泉に沈め、溺れさせてしまう。一方、彫像の足の中では、自分はジェイコブを殺すために利用されたと感じるベンが、ロックにある問いを投げかける。もうひとつの並行するストーリーでは、オーシャニック航空815便が無事にロサンゼルス空港に到着。ところがジャックは、同じ便で運ばれたはずの父の棺が行方不明となったという報告を受ける。

サンを捜すため単独で行動していたジンは、足に怪我を負ったところをクレアに助けられる。テンプルにいるハーリーの前には再びジェイコブが現れ、やがて島に来るある者を手伝うようにと告げる。ジャックを連れて指示された通りに森の中を進んだハーリーは、やがて灯台にたどり着く。そこでジャックは、鏡に映った自分の生まれ育った家を目撃する。もうひとつのストーリーでは、ジャックが亡くなった父の遺書を探すために実家を訪れる。また、ジャックとはあまり口を利きたがらない息子のデヴィッドが、音楽院の試験を受ける日がやってくる。

デズモンドを島に連れ戻したのはチャールズ･ウィドモアだった。訳が分からずに暴れるデズモンドは無理やり発電室へ運びこまれ、椅子に縛り付けられる。ウィドモアは、これが全人類を救う実験だと説明し、予定を早めて電磁波の照射テストを始めるよう命令する。一方、もうひとつのストーリーでは、シドニーで商談を終えたデズモンドがロサンゼルスでボスのウィドモアと再会。ウィドモアの妻が主催する慈善イベントに出演するバンドの面倒を見るよう頼まれたデズモンドは、麻薬で捕まったというメンバーの身柄を引き取りに警察へと向かう。

遠い昔、嵐で難破した船から島へ流れ着いたクラウディア。今にも産まれそうな大きなお腹を抱えたクラウディアがジャングルをさまよっていると、一人の女性が現れる。島の住人だと話すその女性に助けられ、クラウディアは無事に双子の男の子を出産。ところが女性は出産直後のクラウディアを殺し、双子を自分の子として育てはじめる。やがて少年に成長するジェイコブと弟。ウソのつけない正直なジェイコブは母親に従順だが、好奇心旺盛な弟は、やがて海の向こうの世界に興味を持つようになっていく。

ジェイコブの後任として、新たに島を守るという任務を背負ったジャックと、やっとデズモンドを捜し当てたロック。いよいよロックが島を破壊するときが来たと悟ったジャックたちは、それを止めに向かう。一方ロサンゼルスでは、ひき逃げを自首して出頭したデズモンドが、ケイトとサイードを連れて護送車から逃走。その晩、自然史博物館ではウィドモアの妻が主催する慈善コンサートが開かれる。デズモンドによって引き合わされたケイトとクレアが会場で見守る中、ピアニストのダニエルとチャーリーのバンド“ドライブシャフト”の共演ステージがはじまる。/ ロックを倒した後、島は激しい揺れに見舞われながら少しずつ沈みはじめる。ハイドラ島では、ラピーダスたちが一刻を争う中で飛行機の修復を試みる。デズモンドが消した光を戻すために、“島の心臓”の中へ下りる決心するジャック。ハーリーとベンはジャックと共に島に残り、ケイトとソーヤーはハイドラ島へと急ぐ。一方のロサンゼルスでは、無事にロックの手術を成功させたジャックが、父の葬式を行うはずだった教会へ。扉を開けるとそこには、ジャックの人生において最も大切な人々が、一堂に集っていた・・・。