Déclarées zone contaminée suite à l'infection de variole atypique, les urgences sont fermées. Alors que tous les patients du service sont redirigés vers d'autres hôpitaux, Lockhart, Carter, Chen, Pratt et le SDF Stan sont mis en quarantaine pour deux semaines. Romano est grièvement blessé en tentant d'évacuer un patient par hélicoptère. Susan Lewis, quant à elle, reste coincée sur le toit avec un patient à l'agonie. Après deux semaines, les urgences sont enfin en mesure d'ouvrir à nouveau leurs portes. Pendant ce laps de temps, Elizabeth était partie travailler à Londres dans l'hôpital de son père. Mais la chirurgienne réalise qu'elle ne parviendra pas à trouver sa place et décide de retourner exercer à Chicago...

Deux mois après la fermeture des urgences du Cook County, c'est au tour des urgence d'un autre hôpital de la ville de fermer ses portes. Un nouveau groupe d'étudiants débarque. Elizabeth Corday réintègre son poste après son absence, mais accuse visiblement le contrecoup du décès de Mark. Gallant, en stage dans le service de psychiatrie, désorganise les urgences en y envoyant davantage de patients. Weaver, à bout de nerfs, craque et se met à pleurer au cours d'une altercation avec Elizabeth. Pendant ce temps, Pratt accomplit un miracle : grâce à sa persévérance, il parvient à ramener à la vie un patient déclaré mort...

Atteint de la maladie de Huntington, un patient du docteur Lewis est en phase terminale. Sa mère, impuissante, le voit s'éteindre peu à peu comme son père avant lui. Eric, le frère d'Abby, profite d'une permission pour lui rendre visite. Quant au docteur Carter, il est particulièrement touché par le cas d'une adolescente de 12 ans qui se prostitue pour se payer sa drogue. Soudain, un homme armé débarque aux urgences et menace les infirmières. Pour éviter que cela ne se reproduise, Carter exige qu'un détecteur de métaux soit installé le plus vite possible à l'entrée de l'hôpital. Weaver tente de lui expliquer que le budget ne le permet pas. La discussion s'envenime. Carter organise un piquet de grève malgré les récriminations de Lewis, indignée par son abandon de poste...

Alors qu'elle est en train de faire une démonstration de vaccination en direct à la télévision, Weaver, à la stupeur générale, pique successivement ses deux journalistes cobayes avec la même seringue. Peu de temps après, Susan et Abby découvrent Weaver en train de se faire une injection dans les toilettes. Carter, de son côté, est contrarié d'apprendre qu'Abby, Susan et Chen ont passé une soirée plutôt mouvementée dans un bar. Il évoque l'alcoolisme d'Abby devant Susan, sans savoir que celle-ci ignorait sa dépendance. De son côté, Gallant passe une journée épouvantable : non seulement Pratt conteste une de ses décisions concernant un patient, mais Stella Willis, qu'il soignait pour une hypochondrie, meurt des suites d'une affection mal diagnostiquée par le docteur Kayson, malgré ses mises en garde...

Le soir de Halloween, les urgences voient affluer les victimes d'un terrible incendie qui a ravagé un immeuble. Au milieu de la cohue, Elizabeth Corday peine à accorder son attention à Paul Nathan, son nouvel interne de chirurgie. Celui-ci, après être arrivé très en retard, ne fait pas bonne impression à l'équipe. Pendant ce temps, Romano fulmine en réalisant que la rééducation fonctionnelle de son bras prend plus de temps que prévu. Il s'interroge sur le sens de sa vocation s'il ne devait plus jamais opérer. Quant à Luka, son attitude de séducteur impénitent finit par agacer l'ensemble des infirmières, qui ne se privent pas de le faire savoir...

Carter affiche ouvertement son désaccord avec le nouvel interne en chirurgie après son intervention dans le traitement d'une jeune femme qui avait pourtant explicitement demandé à ne pas être réanimée. De son côté, Abby Lockhart se pose des questions sur l'étrange comportement de son frère Eric, mais elle est surtout en colère contre l'équipe des infirmières, qui a signé une pétition pour se plaindre en bloc de l'attitude de Luka. Alors que Pratt tente de réconforter Chen qui a été insultée par un patient, Elizabeth Corday pense qu'une jeune fille de 14 ans, qui a été admise inconsciente aux urgences, a été victime d'un viol...

Abby est inquiète : son frère vient de disparaître. Ses collègues essaient de la rassurer. Pendant ce temps, Carter et Chen prennent en charge une nurse chinoise. De son côté, Paul Nathan, qui souffre de la maladie de Parkinson, participe comme il le peut aux interventions. Les médecins, Elizabeth Corday en tête, n'apprécient pas la manière dont il s'occupe des patients. Kovac est, quant à lui, confronté à des difficultés personnelles et professionnelles de plus en plus importantes. Mais, refusant de lâcher prise, il remue ciel et terre pour trouver un spécialiste des yeux qui pourrait soigner un adolescent blessé par balle...

Le cauchemar continue pour Abby, toujours à la recherche de son frère, Eric. En compagnie de Maggie, sa mère, elle se rend dans tous les endroits où elle pourrait le trouver. Toutes les deux craignent surtout pour la santé mentale du jeune homme. Le docteur Carter tente de rejoindre Abby pour l'aider dans sa quête, mais il a beaucoup de mal à sortir de Chicago. Pendant ce temps, Elizabeth Corday soigne des enfants qui ont été heurtés par un camion alors qu'ils construisaient un bonhomme de neige. Le docteur Corday est contrainte de présenter à leur père une cruelle alternative qui se trouve être une question de vie ou de mort...

Abby est inquiète lorsque sa mère, Maggie, donne son avis sur le traitement psychiatrique que doit suivre son frère. Cette prise de position ne facilite pas les relations, déjà tendues, entre la mère et la fille. Pratt prend quant à lui soin d'une jeune fille, Morgan Brenner, qui a été blessée lors d'un accident de voiture et qui cherche visiblement à cacher un secret. Le médecin tente d'en savoir un peu plus sur elle. Pendant ce temps, Kovac rencontre Matilda, qui lui fait une offre bien surprenante. Lorsqu'un bébé est abandonné aux urgences, Chen prend l'affaire très au sérieux et décide de retrouver la mère de l'enfant. Ses recherches ne mènent à rien de concluant...

À la grande stupéfaction de tous, Luka Kovac et Erin Harkins sont amenés aux urgences à la suite d'un grave accident de voiture. La jeune femme, inconsciente et dans un état critique, est escortée par un Luka en état de choc. Les médecins réservent leur diagnostic tant la situation d'Erin semble incertaine. Kovac, défait, se remémore le déroulement des dernières vingt-quatre heures. Après avoir fêté le réveillon chez Susan Lewis, il avait été appelé pour remplacer un de ses collègues au pied levé. Exténué après cette soirée bien arrosée, il avait été confronté à une série de cas tous plus éprouvants les uns que les autres...

Weaver ne sait quelle attitude adopter lorsque John Bright, un homme politique influent, par ailleurs bienfaiteur de l'hôpital, est déclaré atteint de syphilis. Ce dernier lui demande de maquiller les dossiers médicaux afin que cette information n'y figure pas. De son côté, Carter est impressionné par un vieux médecin. Celui-ci refuse en effet de se faire soigner. Pratt, lui, est préoccupé par les mésaventures de son frère, Leon. Heureusement, ce dernier a fini par trouver du travail. Kerry et Luka, quant à eux, ne s'entendent pas sur le diagnostic d'un enfant présentant de nombreuses traces de blessures. Luka est persuadé que son père le bat...

Pratt n'en croit pas ses oreilles. Son frère Leon, qui souffre de problèmes mentaux, lui demande de soigner un cambrioleur. Or le malfrat s'est joué de Leon en le faisant participer à un acte criminel. Malgré tout, Pratt se laisse convaincre. De son côté, Abby encaisse le choc : Carter vient en effet de lui annoncer qu'il partirait bien en Afrique, où l'aide médicale fait partie des priorités. Les relations entre Kovac et Weaver se dégradent une nouvelle fois. Corday, de son côté, est embarrassée : le charmant docteur Dorset lui fait des avances, mais elle ne se sent pas prête à y répondre. Quant à Romano, il est bouleversé de réaliser que son avenir de chirurgien est fortement compromis...

Une femme, qui subvient aux besoins de ses enfants en se prostituant, est amenée aux urgences, poignardée par un de ses clients. Chen est d'avis de confier l'affaire aux services sociaux tandis qu'Abby préfère n'en rien faire. Romano fait face, le même jour, à deux nouvelles qui le terrassent : non seulement Donald Anspaugh refuse qu'il pratique désormais la chirurgie, mais Weaver a été nommée à sa place à un poste important de l'administration hospitalière. Quant à Abby, elle apprend, consternée, que l'avion que pilotait Eric s'est abîmé au-dessus des grands lacs. Bouleversée, elle refuse de répondre aux coups de téléphone insistants de sa mère...

Kerry se rend chez Luka afin de lui poser un ultimatum : s'il ne revient pas travailler le jour même, il sera renvoyé. Abby, quant à elle, peine à faire accepter à sa mère la mort d'Eric. Maggie demeure en effet persuadée que ce dernier est vivant, quelque part, et qu'il ne tardera pas à les rejoindre. Carter tente de soutenir son amie dans cette douloureuse épreuve. De son côté, Susan a la surprise de voir Sean Simmons, l'un de ses jeunes patients, atteint d'un cancer, revenir aux urgences. D'après les premiers examens, il serait affaibli par une pneumonie. Toutes les précautions sont prises pour le sauver. Susan est touchée par le courage et la dignité du jeune homme, qui est terriblement conscient que ses jours sont comptés...

Un hold-up sanglant a endeuillé le restaurant « Doc Magoo », qui sert de point de chute à la plupart des employés du Cook County. Tandis que les médecins essaient de sauver la seule rescapée du massacre, la police tente de retrouver les coupables. Ce sont Gallant et Pratt qui font les frais du zèle des policiers, qui les retiennent durant quatre heures en garde à vue. Gallant est outré par ce qu'il considère comme un abus raciste, tandis que Pratt hausse les épaules, visiblement blasé. Carter envisage de demander Abby en mariage de façon plus conventionnelle et s'en ouvre à Maggie. Quant à Susan, profondément émue par la douceur de Sean Simmons, elle décide de passer un moment avec lui après avoir découvert que ses jours étaient comptés...

Le politicien John Bright revient à l'hôpital et fait pression sur Weaver pour qu'elle accepte de soigner discrètement son amant, à qui il a fini par transmettre la syphilis. Weaver cède et administre une injection de pénicilline au jeune homme sans connaître son dossier médical : une décision lourde de conséquences. Les relations entre Romano et Anspaugh s'enveniment à tel point que ce dernier finit par revoir son jugement sur Kerry. De son côté, Luka, de retour aux urgences, trouve une oreille attentive et lui expose la teneur de son mal-être et de sa lassitude. Enfin, Carter et Abby sont contraints de se poser des questions douloureuses sur la nature de leurs sentiments et la poursuite de leur relation...

Après avoir été évincé en tant que chirurgien-chef par Kerry, Romano est nommé chef des urgences. Comme ce poste ne l'intéresse absolument pas, il décide de rendre la vie impossible à tous les membres de l'équipe. Luka tente de convaincre Kerry de le laisser s'occuper d'un enfant croate qui attend désespérément une opération du coeur, mais son soutien est loin d'être acquis. En revanche, Elisabeth se propose pour opérer gratuitement le jeune malade. Susan est débordée lors de sa garde : elle doit prendre en charge une fille qui risque de perdre la vue et reçoit la visite de son mari, un infirmier épousé à Las Vegas pendant ses vacances...

Rien ne va plus dans les couloirs de l'hôpital ! James, un patient psychotique victime d'une intoxication médicamenteuse, perd toute mesure et agresse Abby. Celle-ci se défend comme elle peut. Loin de ces tracasseries, elle est préoccupée par les nouvelles qu'elle reçoit concernant Eric, son frère disparu. Pendant ce temps, Romano continue de se faire des ennemis dans le service. Il entreprend d'opérer un patient aux urgences, passant outre les recommandations de ses confrères. Kovac accueille une vieille amie, Gordana Horvat, qui rêve de connaître l'agitation des urgences. Elle arrive au bon moment : les docteurs ne savent plus où donner de la tête, tant les admissions se succèdent...

Susan et son mari brancardier se mettent d'accord pour annuler leur mariage contracté à Las Vegas. Luka rassemble une équipe de bénévoles de l'hôpital pour opérer un jeune Croate, gravement malade, qui nécessite une intervention chirurgicale urgente. Weaver refuse dans un premier temps de donner son accord, mais cède devant l'obstination du docteur Kovac. Par ailleurs, Romano se blesse à nouveau au bras en voulant se préparer à manger. Arrivé aux urgences, il demande à se faire soigner par Gallant et exige qu'il ne dise rien de sa grave brûlure aux autres médecins, et particulièrement au docteur Corday...

Lors d'une nuit de garde qui était programmée pour être sa dernière, Pratt doit multiplier les interventions. Il passe son temps dans la salle des urgences, dispensant les premiers soins à des cas très divers. Il intervient auprès d'une femme dont le bébé, sitôt né, lui a été enlevé pour être soumis à des expériences médicales. Pratt prend également en charge un pompier victime de très graves blessures et des personnes qui ont eu à subir les effets indésirables de la dernière éclipse solaire. Pratt opère ensuite une transition avec Carter et lui présente tous les patients dont il devra suivre l'évolution. Ce dernier commence son service en soignant un malade atteint de troubles cardiaques...

Carter s'est rendu au Congo à la suite de l'appel au secours de Luka. Sur place, il découvre une situation sanitaire catastrophique, aggravée par le début d'une guerre civile. Rien de ce qu'il a vécu ne l'avait préparé à un tel choc : il doit opérer sans électricité, soigner sans médicaments, et vivre sans aucun confort. Alors qu'il rejoint Luka au fin fond de la jungle pour mettre en place une campagne de vaccination dans un camp déjà surpeuplé, les deux hommes se retrouvent dans la ligne de mire des forces armées. Ils tentent malgré tout de faire leur travail, mais la menace se rapproche chaque jour...