Weaver vuelve a la sala de urgencias, después de tres semanas sabáticas autoimpuestas, preguntándose cómo su recién descubierta faceta de lesbiana afectará a sus relaciones en el trabajo. Por su parte, Greene, tras haber dejado morir a propósito a un asesino en serie, deberá guardar el secreto a pesar de las investigaciones de sus superiores y Carter irá al funeral de su abuelo junto a sus acaudalados padres, Jack y Eleanor, y con Abby. Mientras espera a Cleo, que puede haberse contagiado de sida, Benton intenta reconfortar a su hermana Jackie, cuyo dolor por la muerte de su hijo ha puesto en peligro su matrimonio.

Carter está abrumado por los pacientes que provienen de un disturbio de un concierto de rock, mientras que Chen, recientemente ascendida a jefa de residentes, es presa del pánico y se equivoca en el diagnóstico de un paciente. Paralelamente, Abby se enfada con Kovac por coquetear con una camarera. Por otro lado, la ex novia de Benton fallece en un accidente de tráfico.

Green se encuentra con que Rachel, su hija adolescente, está en un momento de rebeldía con su madre y se marcha a vivir con él. Weever sorprende a Malucci en actitud cariñosa con una mujer dentro de una ambulancia y toma la decisión de despedirle. Por otro lado, la prueba de Cleo da un reaultado negativo.

Susan Lewis vuelve a Chicago en busca de trabajo y Green le ofrece la posibilidad de quedarse en el hospital. Mientras, la sanción impuesta a Chen por la administración al investigar la muerte de un paciente le hace tomar la decisión de presentar su renuncia. Unos padres, agotados física y emocionalmente por los cuidados que necesita su hijo enfermo, desaparecen tras autorizar su intervención quirúrgica.

La doctora Lewis afronta un día frenético en su vuelta al County General mientras que Abby, que comienza a notar la química entre la doctora y Carter, se pone celosa. Benton y Roger están desesperados por no encontrar a Reese mientras que la muerte de otro de los pacientes de Elizabeth hace que empiezen a investigar sus métodos. Carter y Abby tienen que trabajar con unos ineptos estudiantes de medicina y, además, la abuela de John aparece en urgencias.

La mala experiencia de Corday a causa de las recientes muertes de muchos de sus pacientes empeora cuando un severo encargado la observa de cerca. Corday se siente ultrajada cuando un investigador del condado la acusa de conceder la eutanasia deliberadamente a sus pacientes. La doctora Lewis trata a dos estudiantes con síntomas gripales. Después descubre que fueron infectados por un virus letal que se expande rápido y que se lo han contagiado a otros estudiantes. Kovac se encarga de que se contrate a Nicole para que le ayude en tareas sencillas y Abby flirtea con un bombero herido, pero le dice a Carter que preferere quedar con él que con el bombero.

Corday busca desesperadamente a quien está asesinando a sus pacientes más mayores, implicándola. Mientras, Greene tiene que hacer frente a un estresada Corday y a una rebelde Rachel, que tiene problemas en el colegio. Por otra parte, Benton acepta de mala gana hacerse un test de paternidad para demostrar que es el padre de Reese y Carter hace frente a las malas noticias sobre el estado de salud de su abuela, quien se empeña en mantener una vida activa a pesar de que pueda acabar con ella. Además, Carter y Lewis tratan a Grace, una mujer que se autolesiona y se ha cortado.

Una tormenta torrencial que arrecia en Chicago, trae consigo un aluvión de pacientes en la sala de urgencias. Mientras, Weaver se dirige hacia la escena de un accidente donde se encontrará con una embarazada herida dentro de una ambulancia. El estudiante Michel Gallart tomará una peligrosa decisión para ayudar.

Benton recibe los informes del laboratorio que indican si es o no el padre de Reese y la nueva novia de Kovac, Nicole, se mete en problemas y da noticias inesperadas a Kovac. Millicent, la abuela de Carter, es ingresada tras romperse la cadera en un accidente en el que el conductor se dio a la fuga y en el que también se vio implicada la joven Jill.

Benton comienza un arduo juicio para que le concedan la custodia de su hijo, mientras que Corday espera a que un hombre decida si los cirujanos pueden quitar los órganos de su mujer, herida gravemente, para su transplante. Paralelamente, Greene y Lewis tratan a un joven boxeador con una lesión cerebral cuyo hermano se siente culpable, ya que le golpeó mientras entrenaban, y Weaver trata a Sandy Lopez, la bombero con la que había trabajado antes.

Carter intenta ayudar a una joven que sufre una reacción alérgica y Greene empieza a sospechar de su hija cuando su novio da positivo en la prueba de consumo de marihuana.

Peter se ve muy presionado y toma la difícil decisión de dimitir en urgencias ante la negativa de Romano de reducirle la jornada de trabajo, para poder así demostrar al juez que puede cuidar a su hijo. Carter siente la partida de Peter, ya que fue su tutor cuando empezó a trabajar en el hospital.

Abby recibirá algunas sorpresas desagradables en el día de su cumpleaños, como que Kovac está planeado dejar la ciudad por dos meses para ir a trabajar en Bosnia y que su ex marido piensa volver a casarse de nuevo. No obstante, compartirá una copa con su vecina Joyce, una de las pocas personas que sabían que era su aniversario. Por otra parte, aunque Abby intenta evitar que Carter vea a Paul Sobriki, un paciente que le apuñaló y asesinó a una joven doctora dos años atrás, al final se encontrarán.

Greene se enfrenta a Rachel tras encontrar cigarros y condones en su bolso, y Chen conspira para utilizar la información contra Weaver para ser reincorporada totalmente.

Lewis discute con Weaver por el tratamiento de un asesino condenado a pena de muerte que está herido y que prefiere morir en sala de urgencias antes que ser ejecutado. Por su parte, Abby aconseja a su vecina que busque una casa de acogida para protegerse de su marido maltratador y un cansado Carter debe soportar el enfrentamiento de sus padres, Jack y Eleanor, mientras planean su divorcio.

Weaver se ve forzada a contratar a una indignada Chen después de que se revele una prueba que puede implicar a Weaver en la muerte de los pacientes de Chen, y Greene trata de ayudar a un padre que sufre un ataque al corazón el día en el que su hija se casa.

Greene y Corday se encuentran aterrados al no pueden evitar que su bebé sufra una sobredosis accidental, mientras que Lewis trata a un padre y a una hija heridos por una carta bomba y Weaver se pone furiosa cuando Romano pasa alguna de sus numerosas tareas a Lewis.

Por otra parte, Carter se encuentra con un niño de doce años enfermo de leucemia que se está muriendo, un paciente que fue llevado al hospital por la piadosa madre de Carter, Eleanor. Los doctores se maravillan con una niña de trece años que tuvo un accidente con el coche de su madre mientras intentaba llevar a su madre porque estaba ebria.

Abby aconseja a su vecina que se vaya de casa, pero el marido de ella se entera y la golpea a ella también. Luka se entera y va a buscar al agresor. Mientras, Carter convence a su madre de que haga compañía al chico con leucemia mientras dure su tratamiento.

Aunque reaparecen los problemas médicos de Greene, Corday se va a vivir a una habitación de un hotel con el bebé, porque continúa enfadada con su marido por la manera que actuó con su hija Rachel en relación con la sobredosis del bebé.

Greene trata a Ian Nevinger, un hombre que se prendió fuego a sí mismo cuando experimentaba con drogas ilegales. Mientras tanto, Chen ayuda a Theresa Matthews, una adolescente que ha estado en coma durante más de un año y ahora está inexplicablemente embarazada.

Por otra parte, una joven, Brianna, llega a la sala de urgencias con su padre, que sufre graves heridas de bala.

Medusa deja involuntariamente una bolsa de juguetes sexuales en la sala de urgencias, provocando momentos graciosos, pero un comportamiento inadecuado entre la plantilla. Weaver ordena furiosamente a Abby, Carter, Lewis, Kovac y Gallart que acudan a un seminario de una día sobre acoso sexual.

A la espera de la llegada del instructor del seminario sobre acoso sexual, los cinco comparten detalles íntimos sobre sus relaciones mientras se burlan y se desfían unos a otros sucesivamente. Abby y Lewis comentan con franqueza sus problemas con Carter y Kovac y los dos hombres mantienen un duelo que revela la atracción de ambos por Abby.

Mientras Mark y Elizabeth evaluan a una peciente que ha sido apuñalada, Susan entra a recordarle a él su cita. Elizabeth se pone celosa y va a hablar con Susan para que le diga qué es lo que hay entre ellos. Susan se niega a contárselo al principio, pero después le cuenta que el cáncer de Mark ha vuelto.

Mientras, llega a urgencias un niño que se ha ahogado en la bañera. Sus padres y su terapeuta aseguran que estaban haciendo ejercicios de vinculación, porque el niño es adoptado y la relación no era demasiado buena. Mark se enfada con la terapeuta porque no le importó el riesgo en que puso al niño.

Kerry pide al personal que aligeren el trabajo de Mark, pero al médico no le hace ninguna gracia. Sin embargo, los efectos del cáncer comienzan a notarse cuando no puede intubar a un paciente porque le fallan las manos. Poco después comunica a Elizabeth que ha decidido dejar la quimioterapia, porque prefiere vivir poco tiempo a estar siempre pendiente de los medicamentos.

Llega al County un nuevo estudiante, Greg Pratt, que será un interno de Carter.

Lewis, extremadamente molesta tras recibir una traumática petición de ayuda de su sobrino de seis años, se da prisa para ir desde Chicago a Nueva York en busca del niño. Lewis localiza a su hermana Chloe y consigue la ayuda de los oficiales de policía Faith Yokas Maurice 'Bosco' Boscorelli y Alex Taylor (de la serie 'Turno de guardia').

Mientras tanto, Corday se teme lo peor cuando Rachel la telefonea desde Hawai, donde Rachel y Greene estaban de vacaciones. El arrogante recién llegado Pratt provoca problemas y se enfrenta con el personal cuando intenta un remedio peligroso y no autorizado en un paciente que se está muriendo.

Carter lee una carta del debilitado Greene dirigida al personal de la sala de urgencias y se siente sin posibilidad de ayudar a un vagabundo que padece una enfermedad terminal, Al Ervin, que llega pidiendo la ayuda del doctor Greene.

Por otra parte, Carter intenta engatusar a Abby para que asista con él a la reunión de Alcohólicos Anónimos, mientras que Weaver reprende a un paciente psiquiátrico.

Paralelamente, Pratt se entera de que será asignado al County General para su residencia y Romano lucha por salvar la vida de una chica jóven tras descubrir que padece una peligrosa y maligna enfermedad.

Greene, en sus últimos días de vida, decide marcharse con Rachel a su hogar de la infancia en Hawai. Allí, en Hawai, Greene se siente mejor e intenta transmitir a su distante hija recuerdos, algunos agridulces, e historias de la familia. Sin embargo, sus peleas se intensifican mientras que la salud de Greene se deteriora. Finalmente, Greene y Rachel se reconcilian antes de que Greene muera. Los compañeros de Greene del County General y aquellos que le querían asisten a su funeral en Chicago.

Los residentes de Chicago son victimas de una epidemia. Cuando Carter y Abby tratan a dos jóvenes con los mismos síntomas, la sala de urgencias se declara en cuarentena hasta que lleguen los expertos del gobierno federal. Mientras Carter lucha por salvar a los jóvenes, el personal es atrapado por los pacientes, los heridos del choque de un autobús y con los irritados ciudadanos. Los periodistas rodean el hospital y la policía bloquea las salidas, por iniciativa propia las victimas inquietas organizan un pequeño motín en intento de escapar de unas peligrosas y agobiantes condiciones dentro.