Nachdem die schwangere Alice Jenkins in einer TV-Show erfahren hat, dass ihr Geliebter ihr Halbbruder ist, stürzt sie sich verzweifelt aus dem dritten Stock der Klinik. Trotz einer Notoperation kann Benton sie nicht mehr retten. Auch auf Carter warten auf der Beerdigung seines Großvaters traurige Einsichten. Greene hingegen muss sich für den Tod des Amokläufers Fossen vor den anderen Ärzten verantworten, und Weaver will sich endlich über ihre lesbische Identität klar werden.

Carter begeht nach Dienstschluss den folgenschweren Fehler, noch einmal in die Notaufnahme zu gehen und hat es plötzlich mit fünf Verletzten zu tun, die nach einer Massenpanik auf einem Rockkonzert eingeliefert worden sind. Auch Mark kann nicht pünktlich nach Hause kommen, worauf ihm Corday entnervt das schreiende Baby in die Klinik bringt. Als Malucci bei einem Patienten mit Brustschmerzen eine Fehldiagnose stellt, kommt es zu einer folgenschweren Tragödie.

Dr. Lewis, die das County vor Jahren verlassen hat, ist wieder in Chicago und lässt sich von Greene überreden, erneut in der Notaufnahme zu arbeiten. Corday wittert in der alten Busenfreundin ihres Mannes eine Rivalin und reagiert dementsprechend … Nach Maluccis Rauswurf muss sich Chen wegen eines tödlichen Behandlungsfehlers verantworten. Statt ihr zur Seite zu stehen, versucht Weaver, ihre eigene Haut zu retten. Kurzerhand kündigt Chen …

Gleich der erste Arbeitstag wird für Dr. Lewis so turbulent, dass sie sich fühlt, als hätte sie das County nie verlassen. Indessen bringt der pflichtbewusste Chauffeur Alger Carters Großmutter Millicent in die Notaufnahme, nachdem diese plötzlich ohnmächtig geworden ist. Obwohl die Untersuchungen nichts ergeben, bittet Carter Millicent, über Nacht im Krankenhaus zu bleiben. Doch die alte Dame lehnt das ab und verlässt das Krankenhaus.

Benton gerät zwischen die Fronten, als Jackie und Roger sich um Reese streiten und sich nicht einigen können, was für den Jungen das Beste ist. Schließlich sieht Benton sich gezwungen, die Notbremse zu ziehen: Er untersagt Roger jeglichen Kontakt mit Reese. Corday wird auf Schritt und Tritt überwacht. Nachdem wieder eine ihrer Patientinnen an einer postoperativen Sepsis gestorben ist, holt Romano sie aus einer Operation. Sie wird beschuldigt, Sterbehilfe zu betreiben …

Corday sucht verzweifelt die Person, die dafür verantwortlich ist, dass vier ihrer Patienten an postoperativen Infektionen gestorben sind. Alles deutet darauf hin, dass Dr. Babcock der Schuldige ist. Benton lässt sich widerstrebend auf einen Vaterschaftstest ein, damit endlich der Beweis erbracht wird, dass Reese sein Sohn ist. Roger dagegen will das Sorgerecht für den Jungen erwirken. Indessen plaudern Carter und Lewis über alte Zeiten – und ihre Gefühle von damals …

Ein heftiges Unwetter fegt über Chicago hinweg. Dr. Weaver versucht unter dramatischen Umständen, eine hochschwangere Frau noch im Wrack eines Rettungswagens zu retten … Indessen wird Carters Großmutter nach einem Autounfall mit gebrochener Hüfte ins Krankenhaus gebracht. Die alte Dame hat unwissentlich Fahrerflucht begangen. Auch die Frau, die sie angefahren hat, liegt in kritischem Zustand in der Notaufnahme …

Benton kann sich kaum auf seine Arbeit konzentrieren, da der Sorgerechtsprozess um Reese beginnt. Er macht keine gute Figur vor dem Richter, und seine Rechtsanwältin legt ihm nahe, für kinderfreundlichere Arbeitszeiten zu sorgen … Carter kümmert sich um eine Frau mit einer Allergie. Er stellt die erstaunliche Diagnose, dass sie allergisch gegen Sperma sei. Als Carter nach dem Dienst diese Diagnose mit Lewis diskutiert, kommt es zu einem Kuss zwischen den beiden …

Peter Benton muss vor Gericht geregeltere Arbeitszeiten vorweisen können, um das Sorgerecht für Reese zu erhalten. Als Romano ihm dies verweigert, zieht er die Konsequenzen und kündigt seinen Job im County. Daraufhin erhält er das Sorgerecht und beschließt, Cleo nach Shaumburg zu folgen. An seinem letzten Arbeitstag gelingt ihm noch eine spektakuläre OP: Er rettet den kleinen Teddy, der versehentlich von seiner Mutter angeschossen wurde.

Abbys Geburtstag verläuft katastrophal: Sie sieht, wie Carter und Lewis sich küssen, ihr Exmann erzählt von seiner Hochzeit, und Kovac kündigt an, nach Bosnien zu gehen. Danach wird der Mann eingeliefert, der vor zwei Jahren Carter niedergestochen und Lucy getötet hat. Abby versucht zu verhindern, dass Carter den Schizophrenen trifft. Als sie dann auch noch einen Jungen trösten muss, dessen Mutter gerade gestorben ist, kann sie nach Dienstende einem Bier nicht widerstehen …

Lewis und Weaver geraten wegen Mike Kinney aneinander. Der zum Tode verurteilte Häftling wollte nicht auf seine Hinrichtung warten und hat einen Selbstmordversuch unternommen. Die Ärzte müssen sein Leben retten, auch wenn er das nicht will. Indessen wird Abby Ohrenzeugin, wie ihr Nachbar Brian seine Frau verprügelt. Sie holt die Polizei … Greene versucht einem Vater zu helfen, der durch einen Herzklappenfehler nicht an der Hochzeit seiner Tochter teilnehmen kann …

Baby Ella hat beim Spielen Ecstasy-Tabletten von Rachel gefunden und geschluckt. Corday bringt die Kleine sofort in die Notaufnahme, wo Greene und Weaver um ihr Leben kämpfen. Greene macht Rachel schwere Vorwürfe … Die Alkoholikerin Leslie fährt ihren Wagen in ein Gebüsch und wird daraufhin mit ihrer Tochter Stacey eingeliefert. Schwerer als die Verletzungen der beiden wiegt jedoch Stacyes Entschluss, ihre Mutter endlich für eine Therapie anzumelden …

Ella geht es besser, aber sie ist noch nicht außer Lebensgefahr. Mark Greene erfährt von einem Streit zwischen Elizabeth und Rachel. Es kommt zum Eklat zwischen Mark und Elizabeth. In der Notaufnahme steht ein Büfett, das ein Medikamentenhersteller gesponsert hat. Leider sind die Brotaufstriche verdorben und schon bald muss die Hälfte der Belegschaft mit einer Lebensmittelvergiftung nach Hause gehen. Auch Weaver ist krank, deshalb überträgt sie die volle Verantwortung auf Lewis.

Dr. Greene erfährt von seinem Chirurgen Dr. Burke, dass der Tumor auf weite Teile seines Gehirns übergegriffen hat und daher inoperabel ist. Greene verschweigt seiner Familie die tödliche Diagnose, er weiht nur seine alte Freundin Susan Lewis ein. Danach behandelt er Aaron, einen Jungen, dessen geistig behinderter Vater einen Unfall verursacht hat. Abby erfährt unterdessen von der Bewährungsstrafe ihres Peinigers Brian und beschließt, sicherheitshalber zu Dr. Kovac zu ziehen.

In der Notaufnahme erscheint ein skurriles Pärchen: eine Domina und ihr Kunde, der aus einer Art Liebesschaukel gefallen ist und sich dabei verletzt hat. Zur Belustigung des Personals trägt er noch das SM-Outfit. Später überrascht Weaver Carter, Kovac, Gallant, Abby und Susan, wie sie mit dem „Spielzeug“ der Domina herumalbern. Empört ordnet sie für die fünf ein Seminar über korrektes Verhalten am Arbeitsplatz an. Dieses wird zu einem Seelenstriptease für alle Beteiligten …

Dr. Lewis gibt der ahnungslosen Elizabeth einen Tipp bezüglich des Krankheitszustands von Dr. Greene. Diese ist verzweifelt wegen des rasch fortschreitenden Wachstums des Tumors ihres Mannes und fürchtet, der seelischen Belastung nicht standhalten zu können. Indessen arbeitet Greene weiter und versorgt einen Achtjährigen, der von der zwielichtigen Therapeutin Felicia und seinen Adoptiveltern im Rahmen eines obskuren Bindungsrituals zu lange unter Wasser gehalten wurde …

Trotz der anstrengenden Chemotherapie arbeitet Dr. Mark Greene weiterhin in der Notaufnahme. Doch sein Zustand verschlechtert sich rapide. Dr. Weaver macht ihm klar, dass er keine kritischen Fälle mehr behandeln darf. Als er schließlich wegen seiner durch den Tumor beeinträchtigten Hand die Instrumente nicht mehr richtig halten kann, beschließt er, aufzuhören. Mark bricht seine Chemotherapie ab und geht, als ob nichts gewesen wäre, am Ende seiner Schicht nach Hause …

Dr. Lewis erhält einen alarmierenden Anruf von ihrer Nichte Suzy. Sie macht sich sofort auf den Weg nach New York, um ihrer Schwester Chloe zu helfen. Schließlich findet sie die durch Drogen völlig entkräftete Chloe – doch Suzy ist verschwunden. Der selbstherrliche Student Pratt soll einen angeschossenen Wachmann versorgen. Als sich dessen Zustand plötzlich verschlechtert, versucht Pratt eigenmächtig eine Thorakotomie und bringt den Mann dabei fast um …

Dr. Greene verbringt seine letzten Tage auf Hawaii und sendet von dort eine Art Abschiedsfax an die Notaufnahme. Am Ende des Faxes steht eine Nachricht von Dr. Corday: „Mark ist gestorben!“ Alle sind betroffen, vor allem Dr. Lewis, die gerade ein krebskrankes Mädchen behandeln muss. Nach der Schicht will sie mit den Kollegen in eine Bar gehen und sich betrinken. Dr. Weaver ist auch eingeladen. Sie nimmt ihre Freundin Sandy mit, und die beiden zeigen sich erstmals als Paar.

Dr. Greene verbringt die letzten Wochen seines Lebens auf Hawaii. Dort erzählt er seiner Tochter Rachel Geschichten aus ihrer Kindheit und seinem Leben. Als er merkt, dass Rachel Tabletten aus seiner Arzttasche entwendet und übermäßig Alkohol trinkt, versucht er verzweifelt, sie von ihrer Sucht zu befreien, da er weiß, dass er nicht mehr lange zu leben hat. Als Greene erneut einen epileptischen Anfall erleidet, alarmiert Rachel Elizabeth, die sofort mit Ella aus Chicago anreist.

Craig und seine Frau bringen nach einem Afrikaaufenthalt ihre beiden Kinder Bree und Adam in die Notaufnahme. Die beiden haben einen merkwürdigen Ausschlag, den Carter als eventuelle Pockenerkrankung identifiziert. Das wäre seit 50 Jahren der erste Fall in den USA. Sofort lässt er die Notaufnahme abriegeln. Lewis, von Carter mit dem Krisenmanagement beauftragt, gelingt es nicht, die langsam unruhig werdenden Patienten zu beruhigen. Im Gegenteil …