Les urgences sont une fois de plus totalement débordées : un grave accident vient de se produire. Le chauffeur d'un camion a perdu le contrôle de son véhicule, qui a terminé sa course dans la vitrine d'un bar, faisant de nombreux blessés. Ceux-ci doivent être soignés dans les plus brefs délais. Parallèlement, d'insistantes rumeurs circulent, selon lesquelles le chef de service serait prêt à prendre sa retraite. Robert Romano serait, dit-on, appelé à lui succéder. Lors d'une réunion de service, un conflit éclate entre Romano et Greene. Kerry Weaver, qui brigue elle-même le poste, essaie de les doubler tous les deux...

Après les funérailles de sa mère, Mark reprend son service aux urgences, où il a une vive discussion avec Kerry au sujet du traitement à prescrire à un adolescent atteint d'une maladie rare. De son côté, Corday bénéficie d'une importante promotion. Elle attendait cette nouvelle depuis longtemps et laisse éclater sa joie. Par ailleurs, Elaine, furieuse d'apprendre que Carter a découvert son secret, espère régler ses comptes le plus rapidement possible. Pendant ce temps, la vie continue au service des urgences...

Mark a une prise de bec avec le docteur Gabriel Lawrence, fraîchement intégré au service et considéré comme un éminent spécialiste de la médecine d'urgence. Pendant ce temps, Lucy et Luka tentent de faire comprendre à une jeune femme battue qu'elle a épousé un individu dangereux. Carter est aux petits soins pour Elaine, qui doit subir une mastectomie. Alors que Cleo se charge d'une famille blessée dans un accident de voiture, Benton envisage, sur les conseils de son avocat, de solliciter un test ADN. Pendant ce temps, Elizabeth Corday est chargée d'accueillir une journaliste de la Gazette de Chicago. La guider dans le service des urgences s'avère beaucoup plus accaparant que prévu...

Lawrence fait preuve de négligence en soignant un adolescent qui a tenté de se suicider. Lucy a été témoin de la scène. Après la visite d'une journaliste, un article paraît dans le quotidien local, dans lequel l'hôpital, et particulièrement Corday, sont fortement critiqués. Cette mauvaise publicité nuit à tout le monde, et les ragots vont bon train. Les médecins se doivent de trouver une solution s'ils veulent regagner la confiance de leurs patients et des administrateurs. Par ailleurs, le problème de Lawrence apparaît de manière évidente. Hathaway, de son côté, vient en aide à Meg, qui est enceinte de sept mois. Serveuse au chômage, celle-ci a du mal à joindre les deux bouts. Sa situation risque de devenir dramatique si personne ne prend le problème à bras le corps...

Le personnel de l'université de Chicago est encore sous le choc. Une violente explosion vient en effet de se produire dans l'un de ses laboratoires scientifiques. Un professeur et ses élèves ont été blessés. Les médecins urgentistes sont ainsi amenés à intervenir très rapidement pour soigner les victimes du drame. Le docteur Lawrence est responsable de la répartition des patients, mais il est à nouveau victime de troubles de la mémoire. Un examen médical approfondi révèle bientôt qu'il souffre de la maladie d'Alzheimer. De son côté, Hathaway découvre que Meg est dépendante à la drogue. Elle tente de lui venir en aide comme elle peut...

Au bord de la crise de nerfs, Lawrence tremble pour sa carrière, qui semble bel et bien dépendre de sa santé. Désormais consciente du cauchemar que lui fait vivre la drogue au quotidien, Meg laisse Hathaway lui tendre la main. L'espoir la gagne, et les deux femmes se concertent pour la tirer enfin de cette dépendance médicamenteuse, dangereuse pour sa santé, les siens et son avenir. De son côté, Benton est constamment tenaillé par le doute. Au lieu de se réjouir de la bonne santé de son fils, le petit Reese, il n'a désormais qu'une idée en tête : lui faire subir un test de paternité, pour être parfaitement certain de son origine...

Elizabeth se rend sur le lieu d'un accident de la circulation pour soigner l'un des conducteurs impliqués. Un inspecteur de police l'informe alors que l'homme en question est suspecté par les forces de l'ordre d'avoir enlevé une femme. Au même moment, une mère qui soupçonne son fils d'être toxicomane fait une irruption remarquée dans le service des urgences. Elle exige qu'on lui fasse des tests pour déceler la présence de drogues. Les résultats sont négatifs, mais le docteur Finch a repéré une anomalie hépatique, qui pourrait provenir d'une consommation excessive d'alcool. Carol connaît une fin de grossesse difficile et doit se reposer...

Carol est en congé de maternité mais, par conscience professionnelle, elle retourne aux urgences pour donner des consignes à sa remplaçante. En rentrant chez elle, elle perd les eaux dans le métro. Par un heureux hasard, le docteur Kovac se trouve sur place et la conduit d'urgence à l'hôpital. Elle accouche d'abord d'une petite fille, Tess. Pour le deuxième bébé, il y a des complications. De son côté, Mark débarque chez Elizabeth Corday avec son père et sa fille Rachel, pour le repas de Thanksgiving. Quelques heures plus tard, Rachel, très embarrassée, annonce qu'elle a ses règles pour la première fois et qu'elle ne sait pas quoi faire...

Elizabeth Corday est chargée par la police de faire avouer à son patient, Dean Rollins, le kidnapping et le meurtre d'une jeune fille. Mais Rollins refuse de parler et demande à être soigné par un autre médecin. Corday suggère de soulager ses douleurs par une injection de morphine s'il promet de parler. Jing-Mei Chen revient aux urgences en tant qu'interne grâce à la donation que son père a faite à l'hôpital. En collaboration avec Carter, elle soigne une patiente qui a été amenée au service dans un état d'agitation intense. Carter pense que ces troubles sont d'origine psychologique, mais Chen conteste ce diagnostic. Il s'avère rapidement qu'elle a raison...

Valerie Page, la patiente de Lucy, retourne à l'hôpital pour y subir une transplantation cardiaque. Hélas, son état de santé alarmant la rend inopérable. En effet, la pompe qui alimentait son coeur a provoqué une infection. Le service est donc contraint de refuser l'organe qu'elle devait recevoir. De son côté, Louise Duffy amène sa mère, atteinte de la maladie de Parkinson, aux urgences. Deborah Chen ausculte la vieille dame et juge son état plutôt satisfaisant. Louise la supplie de garder sa mère quelque temps car elle-même n'a plus la force de s'en occuper. Deborah refuse net. Peu après, cependant, la mère et la fille reviennent aux urgences...

Abby Lockhart, l'infirmière qui a aidé Carol à mettre au monde ses jumeaux, vient d'être nommée aux urgences, en tant qu'externe. Carol, particulièrement surprise, découvre ainsi qu'Abby est en fait en troisième année de médecine. Deux garçons sont amenés aux urgences, après s'être violemment battus. L'agresseur, Marty, a poussé Darnel, atteint de myopathie, dans les escaliers. Le cas de Marty se révèle des plus difficiles. Complexé depuis toujours par sa petite taille, il s'injecte lui-même des hormones de croissance qu'il commande sur Internet, en se servant des seringues de sa grand-mère diabétique...

Abby est confrontée à un réel dilemme : Jean Connelly, une patiente âgée de 81 ans, souffre d'une grave infection, mais elle refuse catégoriquement de se laisser soigner. Carter insiste pour qu'Abby respecte les dernières volontés de la malade. C'est une grave question éthique, qui demande réflexion. De leur côté, Greene et Corday se disputent avec leurs parents respectifs. Abby, Chen et Malucci, au coeur de la tourmente qui agite depuis quelque temps l'hôpital, décident de se mettre plus à l'écoute de leurs patients. Deux membres de l'équipe, quant à eux, doivent faire face à un grave problème...

Kerry n'a pas de chance. Elle est en effet de garde pour une nuit de la Saint-Valentin particulièrement agitée au service des urgences. En arpentant l'un des couloirs, elle découvre une inquiétante empreinte de pied sanglante. Derrière une porte gisent les corps inanimés de Carter et Lucy, sauvagement poignardés. Le service entier se mobilise alors pour tenter de sauver les deux urgentistes. Paul Sobriki, le coupable de l'agression, est activement recherché par les services de police et revient finalement aux urgences, victime d'un accident de la circulation. Il avait été admis dans le service quelques heures avant le drame...

Kovac, témoin d'un accident de la circulation, ne tarde pas à intervenir pour venir en aide à une jeune fille, gravement blessée dans la collision. Le pédiatre décide de prendre les devants en transportant la victime dans la camionnette d'un plombier. Alors qu'il s'affaire à sauver celle-ci, le véhicule roule sur une bosse, provoquant un faux mouvement du médecin, qui perce malencontreusement une artère de sa patiente. Carter, de son côté, récupère lentement de son agression, tandis que Corday découvre que sa mère et David Greene ont passé la nuit ensemble. Plus tard, Mark apprend que son père est atteint d'un cancer. Il encaisse mal la nouvelle...

Carter fait son grand retour aux urgences. Muni de béquilles et encore affaibli, il parvient néanmoins à s'occuper des patients et en particulier de monsieur Pulido. Alors qu'il envisage de le dialyser, il se heurte à l'avis contraire du docteur Krupp. Passant outre le refus de son supérieur, Carter pratique l'intervention et réussit à sauver son patient. Tracassé par l'état de son père, qui refuse obstinément de poursuivre le traitement contre son cancer du poumon, Greene est par ailleurs confronté à Corday, qui insiste pour prélever au plus vite des organes sur un patient cliniquement mort...

Angie, une adolescente souffrant de retard mental, est prise en main par Kerry, qui découvre qu'elle est atteinte d'une pneumonie. Mark s'occupe d'un homme victime d'un accident de la route. Bien que l'homme ait un comportement très agressif, les examens que lui fait subir Mark ne révèlent aucune lésion cérébrale. Greene diagnostique une maladie héréditaire, pendant que Peter et Cleo examinent monsieur Grunwald. Celui-ci prenait de la codéine pour soulager ses douleurs lombaires et souffre à présent de l'abdomen. Peter décide de lui prescrire un laxatif, mais après une erreur d'ordonnance, on lui délivre un mauvais médicament. Eddie, le jeune diabétique soigné par Carter, est de retour dans un état critique. Cleo, qui le prend en charge, découvre avec stupeur que Carter a falsifié son dossier...

L'état de santé du père de Greene s'étant aggravé, le vieil homme demande à être placé dans un hospice. Greene s'y oppose, et les deux hommes se disputent. Carter est confronté à de sérieux problèmes lorsqu'il refuse de traiter un ouvrier qu'il soupçonne de simuler la maladie. Carol emmène pour la première fois ses petites filles à la garderie. Elle confie à Mark que Doug lui a demandé de déménager à Seattle. Le docteur Kovac soigne un patient victime de crises d'angoisse depuis son récent divorce. Corday, quant à elle, se retrouve nez à nez avec Benton et Cleo. Abby, de son côté, s'occupe d'une jeune mère de cinq enfants, totalement épuisée...

Après avoir été victime d'une attaque, Carter cumule les insomnies. Quant à Abby, elle prend en charge une jeune patiente, Delia Chadsey, qui est atteinte de leucémie. L'adolescente aurait besoin d'une greffe de moelle osseuse pour vaincre sa maladie. Monsieur Chadsey affirme qu'aucun membre de la famille ne dispose d'une moelle épinière compatible avec celle de sa fille. En réalité, un lourd secret familial se cache derrière cette histoire, et Abby apprend finalement que Delia a une demi-soeur qui n'a pas encore été testée. Le docteur Greene demande un jour de congé pour s'occuper de son père, qui est à l'agonie après une pneumonie. Kerry revient aux urgences après plusieurs semaines de suspension...

L'état du père de Mark continue de s'aggraver, mais celui-ci ne peut toujours pas se résoudre à l'hospitaliser. Au grand désarroi de son fils, David finit par succomber à la maladie. Greene se jette alors à corps perdu dans son travail pour tenter d'oublier ses problèmes. Lui et Dave s'affrontent autour du cas d'un homme renversé par un train alors qu'il s'apprêtait à traverser les voies. Décelant une anomalie chez un patient qui souffre de douleurs thoraciques, Carter décide de lui prélever un échantillon de sang dans le coeur, malgré le règlement qui interdit une telle procédure aux urgences. Luka rencontre bien des difficultés avec Benton...

En proie à des insomnies et à des sautes d'humeur, Carter perd quelque peu pied et commet une grossière erreur de prescription. Pendant ce temps, Carol et Kovac maintiennent en vie une malade souffrant d'un cancer en phase terminale, afin qu'elle puisse tout de même dire adieu aux siens. Mais un différend éclate bientôt entre l'infirmière et Kerry, qui est loin d'approuver cette décision lourde de conséquences. Carol réalise alors que la vie est bien courte et que rien ne peut remplacer le bonheur d'une famille réunie. Elle saute dans le premier avion pour Seattle, afin de retrouver au plus vite le père de ses jumelles...

Kovac et Benton débarquent dans une école où un véritable carnage vient d'avoir lieu. Les deux praticiens ne savent plus où donner de la tête, d'autant que le tueur ouvre à nouveau le feu. Plus tard, aux urgences, Kovac est confronté à une étudiante de 18 ans qu'il soupçonne de s'être volontairement blessée au ventre, pour perdre l'enfant qu'elle porte. Pendant ce temps, Abby surprend Carter en train de s'injecter un puissant analgésique dans le bras. Elle le dit à Greene, qui avertit Weaver. Bien que Carter nie les faits, Greene le relève de son service aux urgences pour lui confier des travaux de secrétariat...