Sams Ex-Mann Steve, sein Kumpel Rafe und dessen Freundin Mary haben Sam und Alex als Geisel genommen und sind weiterhin auf der Flucht. Als es zu einem Streit zwischen den Gangstern kommt – Rafe und Mary wollen Sam und Alex loswerden -, erschießt Steve seine Komplizen. Wenig später, als Steve schläft, versucht Sam mit Alex zu fliehen. In Chicago findet Weaver schließlich die ohnmächtige Abby und Kovac. Coburn befürchtet, dass es bei Abby zu einer Plazentaablösung kommen könnte.

In ihrer Verzweiflung ruft Sam Elliot an. Er bringt sie dazu, sich zu stellen und auszusagen, dass sie Steve in Notwehr erschossen hat, nachdem er sie vergewaltigt hat. Indessen ist Maggie, Abbys Mutter, in Chicago angekommen. Fortan geht sie allen auf der Neonatologie mächtig auf die Nerven. Abbys Nervenkostüm wird immer dünner. Sie ist dagegen, dass ihr Baby – im Rahmen einer Studie – mit einem neuen Medikament behandelt wird. Kovac versucht, sie vom Gegenteil zu überzeugen …

Gates ist hoch motiviert und zeigt ein unglaubliches Tempo bei der Behandlung seiner Patienten. Jedoch ist er dabei nicht besonders gewissenhaft, was die Arbeitsregeln betrifft, weswegen er mit Pratt aneinander gerät. Die Situation eskaliert, als Gates eine bestimmte Medikamentensituation des Patienten James Anderson übersieht. Die Folge ist, dass Pratt dem Mann etwas spritzt, was zum Herzstillstand führt … Alex gesteht Sam, dass er gesehen hat, wie sie Steve erschossen hat.

Sarah hat Stress mit ihrer Mutter und ist genervt. Sie vertraut Gates an, dass sie auf einen Schulkameraden steht, der sie aber nicht beachtet. Gates gibt ihr den Tipp, ihn links liegen zu lassen – mit Erfolg: Prompt schreibt der Junge ihr eine SMS. Abby erlebt ihr blaues Wunder, zuerst in einer Mutter-Kind-Gruppe, später im Park. Dort trifft sie auf eine Gruppe Kindermädchen, die ihr interessante Dinge erzählen. Daraufhin verwirft Abby ihren Plan, eine Nanny einzustellen …

Der Tischler Ames kommt in die Notaufnahme, weil er seit Tagen ständig hustet. Kovac diagnostiziert eine Lungenentzündung und will Antibiotika verschreiben, doch Ames lehnt ab; er will wieder zu seiner Arbeit zurück, weil er um seinen Job fürchtet. Seine Frau kann ihn dennoch zum Bleiben überreden. Kurze Zeit später erleidet er einen Schlaganfall. Danach ist er halbseitig gelähmt, auch sein Gesichtsfeld ist eingeschränkt. Daraufhin verklagt Ames Kovac auf Schadenersatz.

Lou Smith wird nach einem Unfall mit Kopfverletzungen eingeliefert. Beim CT stellt sich heraus, dass er Gehirnmetastasen hat. Neela hat indes Garrett Palsey, den Unfallgegner von Lou, soweit vorbereitet, dass er in den OP kann. Leider überlebt er die Operation nicht. Als seine Frau von seinem Tod erfährt, bricht sie zusammen – Herzstillstand. Neela ist es zu verdanken, dass ihr Herz wieder anfängt zu schlagen. Nach Feierabend beichtet Neela Abby, dass sie von Dr. Gates träumt …

Morris und Sam behandeln einen Mann namens Willis, der sich aggressiv weigert, Flüssigkeit punktieren zu lassen, die sich in einem Beutel ums Herz gesammelt hat. Kurze Zeit später wird er nach einer Schlägerei wieder ins County eingeliefert. Er wirkt wie ausgewechselt, will die Behandlung ausführen lassen. Aber urplötzlich – durch die „bedrohliche“ Spritze und durch die Beobachtung einer Szene, in der ein Junge offensichtlich gequält wird – tritt er wieder ablehnend auf …

Drei Stadtstreicherkinder kommen in die Notaufnahme. Paulie, einer von ihnen, ist an Tollwut erkrankt. Sein engster Freund Teller glaubt an die Existenz böser und guter Geister in Chicago, zum Beispiel an den Dämonen „Bloody Mary“, aber auch an die „Blaue Lady“, die Leben retten kann. Als er Neela in ihrem blauen Kittel sieht, ist er fest davon überzeugt, dass sie die „Blaue Lady“ ist. Indes nehmen die Spannungen zwischen Gates und Pratt zu – mit fatalen Folgen …

Thanksgiving: In der Notaufnahme geht die Meldung über ein Busunglück ein. Helikopter-Chef Wright will den Anruf ignorieren, Abby aber setzt sich durch. Am Unglücksort finden sie die Verletzten mit dem Bus gefährlich nah über einem Abgrund hängen. Trotz der herrschenden Aufregung gelingt es den Ärzten, alle Insassen zu retten, bevor der Bus in die Tiefe stürzt. Auch Gates und Neela geraten in eine verzwickte Situation, als plötzlich Meg und Sarah unerwartet in der Tür stehen.

Kovac wird vom Verlust seiner ersten Familie eingeholt, als er Ames endlich zur Rede stellt. Zwar streitet dieser ab, Kovac und Abby zu verfolgen, doch er scheint mehr über den Arzt zu wissen, als diesem lieb ist. Auch Angelas Vergangenheit wird wieder gegenwärtig, als ihre Tochter mit Schnitten im Unterleib gefunden wird. Was Angela nicht wusste, Danielle hatte vor Jahren mit angesehen, wie ihre Mutter vergewaltigt wurde und konnte das seelische Trauma bislang nicht verwinden.

Kurz vor Weihnachten müssen Gates und Ray ihre Differenzen nach Neelas Entscheidung überwinden und einem Straßenmädchen bei der Entbindung helfen. Gates versucht, die obdachlosen Kinder davon zu überzeugen, dass sie in einem betreuten Wohnheim besser aufgehoben wären. Für Morris könnte Weihnachten tatsächlich das Fest der Liebe werden: Hope bietet ihm eine Nacht mit ihr an. Doch Morris zieht eine sich langsam entwickelnde Beziehung mit Hope mittlerweile dem schnellen Sex vor.

Ein Mitglied aus Pratts Gemeinde, der dort bereits mit Renuvium versorgt wurde, stirbt in der Notaufnahme. Nach diesem Unglück muss Pratt gestehen, dass er es war, der unerlaubt Medikamente ausgegeben hat – er wird vor den Untersuchungsausschuss gestellt. Kovac steht vor der schweren Aufgabe, Weaver aufgrund von Etatkürzungen zu kündigen. Als er sie nach einer brillanten OP bittet, doch zu bleiben, teilt sie den Kollegen mit, dass sie die Notaufnahme für immer verlassen wird.

Abby ist verzweifelt auf der Suche nach Eddie. Sie will ihn unbedingt dazu bringen, sich auch weiterhin behandeln zu lassen. Doch dieses Thema ist nichts im Vergleich zu dem Geständnis, das Eddie ihr offenbart, als sie ihn endlich in einer Bar findet. Die Situation zwischen Ray und Gates entspannt sich noch immer nicht: Zuerst streiten sie um eine Diagnose, und dann platzt Gates auch noch dazwischen, als Ray Neela seine Gefühle gestehen will.

Ames bringt es um den Verstand: Er zwingt Kovac mit Waffengewalt, ihn in sein altes Haus zu begleiten. Damit Kovac das gleiche durchmacht wie er, soll Kovac seine Hand in einen Schraubstock pressen und zudrehen. Abby gelingt es, Hilfe zu organisieren, die erscheint, als plötzlich ein Schuss fällt … Meg hat sich, nachdem sie von Gates und Neela erfahren hat, mit Tabletten vollgepumpt. Jede Hilfe kommt zu spät. Doch bevor sie stirbt, muss sie Gates noch etwas Wichtiges gestehen.

Abby muss sich um den Komiker Simon kümmern, der im letzten Stadium seiner Leukämieerkrankung eingeliefert wird. Simon will unbedingt noch einmal auf einer großen Bühne stehen, doch sein Zustand verschlechtert sich zusehends. Auch Pratt wird die Luft knapp, als die Ärztekammer ihm wegen seiner illegalen Medikamentenausgabe mit der Suspendierung droht. Plötzlich stehen Pfarrer Watkins und Pratts gesamte Gemeinde vor der Tür, und Pratts Blatt scheint sich zum Guten zu wenden.

Gates kümmert sich um eine Mutter, die mit akutem Leberversagen eingeliefert wird. Als er erfährt, dass sie hoch verschuldet ist, wird er das Gefühl nicht los, sie könne sich absichtlich mit Lösungsmittel vergiftet haben, um Geld von der Lebensversicherung zu bekommen. Und auch bei Neela und Manish geht es um Geld: Hat Manish sich zu seiner Organspende hinreißen lassen, weil ihm die Eltern der Empfängerin Geld geboten haben? Neela glaubt ihm nicht und verweigert die OP-Assistenz.

Es ist Winter in Chicago, und ein Blizzard zieht durch die Stadt. Abby und Pratt versuchen, eine eingeschneite Familie aus den weißen Massen zu befreien. Zwischendurch beginnen Abby und Kovac mit den Hochzeitsvorbereitungen. Eigentlich sollte ihre Verlobung geheim bleiben, doch in der Notaufnahme wird kein Geheimnis lange bewahrt. Als Dubenko einen neuen AiPler vorstellt, wird Neela eifersüchtig, während Gates damit zu kämpfen hat, seinen Vater plötzlich wiederzusehen.

Sam feiert ihren Geburtstag in der Notaufnahme, fühlt sich aber sehr einsam ohne ihren Alex – bis sie eine Fotografin trifft, die ihre Sicht auf die Welt wieder in ein besseres Licht rückt. Indes stecken Abby und Kovac immer tiefer in den Hochzeitsvorbereitungen. Ihre überengagierten Helfer Morris und Hope gehen ihnen dabei ganz schön auf die Nerven. Ein Medizinstudent folgt Gates auf Schritt und (Fehl)-Tritt. Der muss Sarah noch beichten, dass er wahrscheinlich ihr Vater ist.

Kovac muss sich um ein einen verzweifelten Vater kümmern, dessen Sohn mit einem gefährlichen Herzfehler in die Notaufnahme gebracht wird. Währenddessen stellen Verständigungsschwierigkeiten eine Hürde dar, als sich Abby und Neela einen armenischen Samariter behandeln wollen. Und Abby hat einen weiteren Patienten, den sie heimlich ins Krankenhaus geschleust hat. Pratt versucht, die Spannungen zwischen sich und Chaz aufzulösen und hilft ihm, neue Perspektiven zu finden.

In nur zwölf Stunden soll die Notaufnahme geschlossen werden. Kovac steht unter erheblichem Druck und versucht mit aller Mühe, die letzten Stunden der Notaufnahme zu koordinieren. Am Ende des Tages fällt er eine schwerwiegende Entscheidung über seine Zukunft. Inzwischen macht sich Pratt Sorgen um seinen Bruder, als dieser betrunken im Krankenhaus auftaucht. Morris sieht sich gezwungen, Gates nach Hause zu schicken, nachdem er sich geweigert hatte, seine Anweisungen zu befolgen.

Was als formelles Abendessen der Helfer und Helferinnen der Notaufnahme gedacht war, wird für Abby zur umwerfendsten Überraschung ihres Lebens: Kovac hat nämlich heimlich ihre Hochzeit arrangiert. Während sich die Gäste nach der Zeremonie bei Musik und reichlich Alkohol amüsieren, lockert der Fusel bei Ray und Gates jegliche Hemmungen. Neela ist erneut das Zentrum ihrer Auseinandersetzung, die sie diesmal in einem Faustkampf klären wollen.

Luka tritt anstelle der Flitterwochen eine schwere Reise in seine kroatische Heimat an, wo sein Vater im Sterben liegt. In der Zwischenzeit übernimmt der neue Chefarzt Moretti das Ruder in der Notaufnahme, was besonders Pratt und Morris zu schaffen macht. Als Neela von einem Anruf in ein anderes Krankenhaus gerufen wird, erwartet sie dort ein gewaltiger Schock. Endlich erfährt sie die Wahrheit über Rays tragisches Schicksal. Gates muss derweil um seine Tochter Sarah kämpfen.