Homer es diagnosticado con narcolepsia, pero en lugar de volver a casa con su medicación de la prescripción, regresa a casa ebrio. Él y Marge visitan a un consejero matrimonial y se separan, periodo durante el cual Homer comenzará a salir con una veinteañera.

Homer invierte el dinero para una lavadora en una barbacoa y comienza a ser muy popular con sus recetas como Scotty Bom, chef del Chew Network. Ante tal situación este le reta a un desafio muy particular, pero Homer pierde su arma secreta. Lisa y Bart deciden, entonces, ayudar a su padre e investigar lo sucedido.

Selma y Patty acuerdan dejar de fumar al enterarse de que su padre murió de un cáncer de pulmón. Cuando la primera de ellas recae, Patty, muy enfadada con su hermana, decide mudarse a casa de Marge y Homer. Mientras tanto, Maggie tendrá una aventura única.

Lisa se asusta tras acudir a la Noche de terror de Halloween en Krustylandia. Es entonces cuando Homer se ve obligado a eliminar las decoraciones de Everscream Terrors, provocando a los empleados de lugar, que buscan vengarse de él por hacer que pierdan sus trabajos.

En el Festival del miedo el actor secundario Bob consigue finalmente terminar con Bart, para luego reanimarlo, y así una y otra vez. Además, Homer se despierta habiendo perdido la memoria a corto plazo y Lisa, Bart y Milhouse consiguen superpoderes de la radiación.

Lisa se hace amiga de Harper, una niña nueva del colegio que resulta ser súper rica. Más tarde, Homer se hace amigo del padre de Harper y comienza a disfrutar de las ventajas de que Lisa tenga una amiga rica. Pero Lisa decide que Harper es una abusona y empieza a pensar en terminar con esa amistad, lo que hace que Homer intente suavizar las cosas entre ellas para poder continuar gozando de la buena vida.

Cuando Homer pierde 5.000 dólares jugando al póker contra la leyenda de Broadway Laney Fontaine, la única forma que encuentra de saldar esta deuda es si le presta a Lisa durante un mes. Laney convierte a la joven Simpson en una niña artista y Marge y Homer se dirigirán a Nueva York a recuperarla cuando se den cuenta del error que cometieron.

Lisa se propone restaurar la empañada reputación de la primera inventora femenina de Springfield. Para encontrar el invento que ayude, recorre un asilo abandonado y un restaurante muy particular. Bart, por su parte, se une a su hermana en el asilo haciendo de las suyas, llevándose uno de los cuaderos de los pacientes que estuvo allí y presumiendo ante todos como si fuera propio. Al ver esto Homer y Marge cree que Bart es un sociópata y este decide usar eso a su favor.

La historia sobre la llegada a la adultez de Bart, al estilo “Boyhood (Momentos de una vida)”, relata su vida desde los seis años de edad hasta que se convierte en un joven hombre consumado. A lo largo del camino, su tensa relación con Homer, una versión excesivamente insensible de sí mismo, y Lisa, quien le hace sombra en todos los ámbitos posibles, moldean la personalidad de Bart más de lo que él imagina.

Cuando Marge cuelga en las redes sociales una foto que hace que Homer pierda su trabajo, Homer vuelve al mejor trabajo que ha tenido nunca: lavaplatos en un restaurante griego. Este mismo hecho inspira a Lisa a programar una app que predice las consecuencias reales de publicar cualquier cosa en las redes sociales y termina creando una inteligencia artificial consciente.

Hay una nueva profesora en la Escuela Primaria de Springfield y un cautivado Bart lo intenta todo para ganársela. Mientras, Homer decide comprar una nueva marca de "leche" que termina produciendo síntomas precoces de pubertad tanto a Bart (lo que aumenta sus poderes de cortejo) como a Lisa (cuyo pequeño brote de acné le abre las puertas al mundo del maquillaje y la popularidad).

Sanjay cede su parte del Badulaque a su moderno hijo Jay, quien lo transforma en un moderno mercado de comida ecológica a pesar de que Apu insiste en mantenerlo tradicional. Bart, a quien Homer había convencido de dejar las gamberradas, es tentado de volver a las gamberras andadas para hacer que la nueva tienda fracase.

El solitario Profesor Fink utiliza la ciencia para transformarse en un hombre al que las mujeres encuentren atractivo. Entonces, superado por la atención que recibe, inventa un algoritmo para emparejar perfectamente a los solitarios hombres y mujeres de Springfield, dándose cuenta de que la exploración científica es amor verdadero. Mientras, Marge, Bart y Lisa visitan al Abuelo por el día de San Valentín e intentan rescatar a los abuelos de una alucinación inducida por los medicamentos que les hace revivir sus recuerdos más felices.

Bart accidentalmente tira al río el carro de Hettie, una simpática mujer sin techo, y él deja que se quede a vivir en su armario por un módico precio. Cuando Lisa descubre que la mujer es una cantante folk increíble, le ofrece su propio armario y organiza un concierto, pero acabá decepcionada debido a la sorprendente adicción a las drogas y a la violenta naturaleza de Hettie. Mientras, Homer intenta demostrar que es hábil, pero por accidente deja al gato atrapado entre los muros de la casa.

Tras aplicar con éxito primeros auxilios a un mapache herido, Lisa siente la llamada de la profesión veterinaria y empieza a hacer prácticas en una clínica, pero aprenderá una dura lección cuando el desatendido hámster de su clase muere. Mientras, Marge consigue trabajo como limpiadora de escenas de crímenes para conseguir un poco de dinero extra y las traumáticas y sangrientas escenas hacen que cada vez se desensibilice más. 

Lisa se presenta voluntaria para un futuro viaje de ida a Marte, para gran disgusto de Marge. Mientras busca maneras de convencer a Lisa para que no vaya, Marge se decide por la estrategia más enrevesada de todas y se presenta voluntaria para acompañar a su hija en el viaje. ¿Serán las mujeres Simpson las primeras humanas residentes en el Planeta Rojo?

Después de una discusión entre ellas, Marge lleva a Lisa a un viaje turístico a Capital City, donde, tras asistir a un musical, conocen a la estrella de la función, Andrew Rannells, quien recuerda a Lisa lo afortunada que es por tener una madre tan genial. Mientras, Bart está frustrado porque ya todo el mundo se espera sus bromas, de modo que se alía con Maggie para engañar a la gente.

Homer recuerda unas tensas vacaciones familiares al Gran Cañón con la familia Flanders. Al principio, la perfección de los Flanders enfrenta a las familias, pero cuando quedan atrapados y Ned y Bart van a buscar ayuda, las familias por fin se amistan.

Tras prometer a Marge el viaje de su vida, la frágil economía familiar lleva a Homer a acordar con un agente de viajes un descuento para unas vacaciones familiares a París a cambio de transportar una maleta con contenido secreto hasta allí.

Tras pifiarla con un discurso ante todos sus amigos del trabajo, Homer recurre a la comedia de improvisación para recuperar su confianza en sus habilidades para hablar en público. Mientras, Marge decide reconstruir la deslucida casa del árbol de Bart, pero la tensión aumenta cuando cuestiona las habilidades constructoras de su madre.

Cuando Marge es arrestada por dejar que Bart vaya al parque sin supervisión, se da cuenta de que la cárcel es un agradable descanso de las obligaciones de su vida como madre y esposa. En su ausencia, Homer lucha por sacar adelante todas las responsabilidades paternales de las que normalmente se encarga Marge.