Dr. Hibbert diagnostiziert bei Homer Narkolepsie, eine Schlafkrankheit. Homer und Marge streiten darüber so heftig, dass es zur Trennung kommt. Kurz darauf lernt Homer eine etwas verrückte junge Apothekerin kennen und fängt etwas mit ihr an. Marge hingegen lässt sich auf einen gut situierten älteren Mann ein, der, wie sich herausstellt, der Vater von Homers neuer Flamme ist …

Homer soll mit dem letzten Ersparten eine neue Waschmaschine kaufen. Als er jedoch mit einem Grill-Smoker, der köstliches Fleisch grillt, nach Hause kommt, werden die Simpsons so beliebt wie noch nie. Sogar das Fernsehen hat Interesse an einem Koch-Duell …

Als die Simpsons bei der Geburtstagsfeier von Marges Mutter erfahren, dass Pattys und Selmas Vater an Lungenkrebs gestorben ist, beschließen die beiden leidenschaftlichen Nikotin-Schwestern, dem Rauchen abzuschwören. Doch dann findet Patty heraus, dass Selma heimlich weiterraucht; sie ist schwer enttäuscht …

Homer dekoriert wie jedes Jahr zu Halloween das Haus. Lisa freut sich auf die Halloween-Horror-Nacht im Krustyland, an der sie zum ersten Mal teilnehmen darf. Dort gruselt sie sich allerdings so sehr, dass sie ein Trauma davonträgt. Alles, was nur entfernt an Halloween erinnert, jagt ihr einen Heidenschrecken ein. Marge beschließt, das Haus halloweenfrei zu gestalten, und so muss Homer die komplette Dekoration wieder abräumen – zu Barts Ärger.

Tingeltangel Bob tötet Bart. Bald wird ihm klar, dass er mit dem Mord an Bart seinen Lebensinhalt ausgelöscht hat … Das Seeungetüm Homerzilla wird nur dadurch besänftigt, wenn man es täglich mit einem Donut füttert. Als der einzige Donut-Lieferant verstirbt, hat das fatale Folgen … Bei einer Wanderung stoßen Lisa, Milhouse und Bart auf ein Erdloch – gefüllt mit radioaktivem Schleim. Dieser explodiert, und plötzlich verfügen Lisa und Milhouse über telekinetische Fähigkeiten.

Lisa lernt ein neues Mädchen namens Harper kennen und freundet sich sogar mit ihr an. Als Harpers Vater Mike Lisa und Homer zu einem Konzert einlädt, wird schnell deutlich, wie reich Mike ist. Homer möchte ebenfalls von dessen Reichtum profitieren und merkt dabei gar nicht, wie schlecht es um die Freundschaft der Mädchen eigentlich steht.

Homer verliert bei einem Pokerabend 5.000 Dollar an die Mitspielerin und alte Broadway-Größe Laney Fontaine. Um sie von seiner Armut zu überzeugen, lädt Homer Laney zum Abendessen ein. Als sie Lisas Saxophonkünste kennenlernt, ist sie so begeistert, dass sie Homer die Schulden erlassen will – wenn Lisa mit ihr auf Tour geht.

Lisa verliert bei einem Erfinder-Wettbewerb in ihrer Schule. Als sie zufällig von einer großen Wissenschaftlerin des vorletzten Jahrhunderts erfährt, begibt sie sich auf deren Spuren. Denn auch diese wurde wie Lisa als Frau und Erfinderin nicht ernst genommen. Währenddessen gibt sich Bart erfolgreich als Psychopath aus …

In dieser Folge wird die Lebensgeschichte von Bart erzählt: Seit Lisa auf der Welt ist, fühlte Bart sich vernachlässigt – seine Schwester ist in vielen Dingen einfach immer besser gewesen als er. Als sie junge Erwachsene sind, kommt es zur großen Konfrontation zwischen den beiden – doch Lisa will Bart aufbauen und gibt ihm deshalb den entscheidenden Tipp für ein erfolgreiches Leben …

Apu quatscht Homer eine genmanipulierte Milch auf, die besonders gut für Kinder sein soll. Als bei Lisa plötzlich Pickel sprießen und sich auf Barts Oberlippe ein Flaum entwickelt, stellt sich jedoch heraus, dass das vermeintlich gesunde Produkt den Nachwuchs der Simpsons schnurstracks in die Pubertät katapultiert hat. Während die Hormone Barts Gefühle für seine neue Lehrerin befeuern, leidet bei Lisa das Selbstbewusstsein.

Nachdem der Kwik-E-Mart durch die Unfähigkeit von Chief Wiggum und einen folgenschweren Unfall dem Erdboden gleichgemacht wurde, zieht sich Apus Bruder Sanjay aus dem Geschäft zurück und überlässt seine Anteile seinem Sohn Jamshed, der sich jetzt Jay nennt. Jay baut komplett um und ein hipper Bio-Markt entsteht – sehr zum Missfallen von Apu, der mittlerweile kein Mitspracherecht mehr hat. Völlig verzweifelt bittet er daraufhin Bart um Hilfe …

Professor Frink leidet darunter alleine zu sein und wird von Homer darauf hingewiesen, dass möglicherweise seine Stimme an seinem Singledasein Schuld ist. Wissenschaftlich will er sich diesem Problem stellen und eine Lösung finden. Seine neue Erfindung verwandelt ihn anschließend zum Ladies’ Man. Im Altersheim lässt währenddessen eine neue Pille Grandpa halluzinieren und bringt ihn in seine glücklichsten Lebensmomenten zurück.

Bart und Lisa finden Gefallen an der neuen Mitbewohnerin in Barts Kleiderschrank: Pennerin Hattie, die Bart aus schlechtem Gewissen beherbergt. Zur gleichen Zeit versucht Homer sich an handwerklichen Arbeiten, um Marge zu zeigen, dass er auch „Männerarbeit“ vollbringen kann. Dabei lässt er allerdings die Katze völlig aus seiner Sicht. Das hat verheerende Folgen …

Durch eine Rettungstat fühlt Lisa sich dazu berufen, hilflosen Tieren zu helfen. Sie kümmert sich um den Klassenhamster und wird Praktikantin beim Tierarzt. Schnell wächst ihr diese Verantwortung allerdings über den Kopf und sie bekommt die Konsequenzen zu spüren. Derweil nimmt Marge einen Job als Tatortreinigerin an und hat schon bald mit psychischen Folgen zu kämpfen, die sie deutlich unterschätzt hat.

Lisa meldet sich für ein Mars-Missions-Programm an, bei der sie in zehn Jahren auf den Mars fliegen soll. Marge ist überhaupt nicht begeistert von dieser Idee und versucht Lisa davon abzubringen. Homers Idee, umgekehrte Psychologie zu nutzen und auf die Begeisterungswelle aufzuspringen, um sie davon abzubringen, entwickelt sich in eine völlig falsche Richtung. Früher oder später kommt allerdings doch alles anders und vor allem schneller als erwartet …

Smithers ist wegen seiner unerwiderten Liebe zu Mister Burns frustriert und völlig am Boden. Gegenüber den Mitarbeitern des Kernkraftwerks ist er unausstehlich. Daher macht sich Homer auf die Suche nach einem neuen Lover für Smithers. Währenddessen bekommt Lisa die weibliche Hauptrolle im Schultheaterstück „Casablanca“ und der eifersüchtige Milhouse tut alles, um an ihrer Seite spielen zu können.

Lisa ist von ihrer Mutter tief enttäuscht, als sie nach dem Vorspiel ihrer neuen Komposition hört, wie diese zu Homer sagt, dass Lisas Jazzmusik eigentlich nicht ihr Ding ist. Mit aller Kraft und einem aufwendig geplanten Ausflug will Marge wieder alles gut machen und sich mit Lisa versöhnen. Diese lässt Marge allerdings ihren Groll deutlich spüren und ist gar nicht so leicht zu besänftigen …

Als Maggie nicht einschlafen kann, erzählt Homer ihr eine Gute-Nacht-Geschichte aus der Zeit, als die Simpsons gemeinsam mit Familie Flanders in den Grand Canyon gefahren sind. Ned Flanders hat den Ausflug von der Kirche gewonnen. Der Reverend beschließt kurzerhand, dass dies eine gute Möglichkeit sei, das angespannte Familienverhältnis zwischen den Flanders und den Simpsons zu besänftigen. Als der Trip anders verläuft als geplant, ist Kreativität und Teamgeist gefragt.

Marge ist sehr traurig und beneidet Homer um sein aufregendes, fröhliches und lustiges Leben. Nachdem Homer daraufhin zu Reichtum kommt, verspricht er Marge den Trip ihres Lebens, um sie aufzuheitern. Homer verliert jedoch das ganze Geld wieder. Für einen vergünstigen Familienurlaub nach Paris geht er mit einem obskuren Kurier einen Deal ein. Seine Neugierde für die Lieferung verschafft ihm eine böse Überraschung …

Homers jährliche Rede vor seinen Kollegen während der Fortbildung im Kernkraftwerk steht auf dem Programm. Mit Hilfe eines Improvisations-Stand-Up-Comedy-Clubs will er seine extreme Angst bewältigen, vor Publikum zu sprechen. Völlig begeistert von der Improvisations-Kunst und ihren Möglichkeiten zeigt sich, dass Homer sogar wirkliches Talent in diesem Bereich hat. Lisa unterstützt ihn so gut sie kann.

Marge kommt wegen eines neuen Gesetzes ins Gefängnis, da sie Bart unbeaufsichtigt auf den Spielplatz gelassen hat. Martins Mutter zeigt sie wegen Vernachlässigung ihres Sohnes an. Mit aller Kraft versuchen Homer, Bart und Lisa, die ihre Ehefrau und Mutter schon nach kurzer Zeit schrecklich vermissen, Marge wieder nach Hause zu bringen. Diese erkennt allerdings zwischen ihren Zellengenossinnen, dass das Leben im Gefängnis nicht nur schlechte Seiten hat.