Das Medizinstudium ist erfolgreich abgeschlossen und somit der Tag der Wahrheit gekommen – John Dorian, genannt J.D., tritt seine Stelle als Assistenzarzt im Sacred Heart Krankenhaus an. Als er gleich am ersten Tag die unangenehme Bekanntschaft von Dr. Kelso, dem Chefarzt der Klinik, und seinem Kollegen Dr. Cox. macht, ist J.D. froh, nicht der einzige neue Assistenzarzt zu sein: Ihm zur Seite stehen sein alter Kumpel Turk sowie die kühl wirkende, aber äußerst hübsche Elliot …

Langsam aber sicher bekommt J.D. Routine bei seiner Arbeit als Assistenzarzt. Probleme gibt es erst, als er sich um einen jungen Patienten namens Will kümmern muss, der unter ernsthaften Lungenproblemen leidet. Jeder von J.D.s Versuchen, den Kettenraucher von seinen Zigaretten abzubringen, schlägt fehl. Unterdessen muss sich Turk um Elliot und Carla kümmern. Die beiden Streithähne geraten immer wieder aneinander, weil jede glaubt, die Bessere zu sein …

Turk hat neuerdings nur noch Augen für Carla – eine Tatsache, die den völlig vernachlässigten J.D. schier in den Wahnsinn treibt. Als er zu allem Überfluss glaubt, einen von Turk verursachten Kunstfehler entdeckt zu haben, gibt es heftigen Streit zwischen den beiden. Auch Elliott hat ein Problem, das sie belastet: Sie hat es satt, von Dr. Kelso ständig auf herablassende Art mit Koseworten angeredet zu werden. Ein Gespräch mit dem Arzt bringt jedoch nicht den gewünschten Erfolg …

J.D. und seine Freunde werden erstmals mit den negativen Seiten ihres Berufes konfrontiert und müssen hilflos mitansehen, wie Patienten sterben. So entscheidet sich zum Beispiel die betagte Mrs. Tanner, die unter schwerem Nierenversagen leidet, gegen die Dialyse und somit für einen baldigen Tod. Auch Turks erst 20-jähriger Schützling David scheidet aus dem Leben.

J.D. hat sich inzwischen sehr gut in der Klinik eingelebt und wird nun auch langsam von den älteren Ärzten als ihresgleichen akzeptiert. Diese Entwicklung bringt jedoch unerwartete Probleme mit sich: So muss sich der junge Assistenzarzt entscheiden, ob er auf der Seite von Chefarzt Dr. Kelso steht oder auf der von dessen Todfeind Dr. Cox.

Dr. Kelso und Dr. Cox liegen sich nach wie vor in den Haaren. Als der Streit eskaliert, wird Cox kurzerhand von Kelso beurlaubt. Nun ist es am Aufsichtsrat, über die Zukunft von Cox abzustimmen. Aus diesem Grund reist Jordan Sullivan, die einflussreiche Tochter des Krankenhausgründers, an.

J.D. ist der Held unter den Assistenzärzten: Er weiß so ziemlich alles, wird von Kollegen und Patienten geschätzt, und sogar Elliot interessiert sich für ihn! Doch dies ändert sich eines Tages, als der neue Arzt Nick anfängt. Dieser ist noch schlauer als J.D., sieht gut aus und versprüht einen enormen Charme.

Während einer Demonstration vor jenem Stripclub, in dem J.D. und Turk das Mittagessen einnehmen wollten, erleidet der Kameramann eines anwesenden Fernsehteams einen Kreislaufzusammenbruch. Als die beiden Ärzte dem Mann helfen, werden sie als Helden gefeiert - doch der Ruhm ist nur von kurzer Dauer. Unterdessen wird Elliott von ganz anderen Sorgen geplagt.

Endlich! J.D. hat seit ewigen Zeiten wieder einen freien Tag. Als er dieses freudige Ereignis auf einer Party gebührend feiern will, bricht er plötzlich beim Flirt mit der hübschen Jennifer unter Bauchkrämpfen zusammen und übergibt sich. Im Krankenhaus erfährt J.D., dass er eine Blinddarmentzündung hat und Turk ihn operieren wird.

J.D. hat es endgültig satt, von Carla immer nur Bambi genannt zu werden und vom Hausmeister sogar noch schlimmere Spitznamen zu erhalten. An einem besonders stressigen Tag platzt dem Jungmediziner schließlich der Kragen: Er besteht darauf, von Schwester Carla in Zukunft nur noch mit Dr. Dorian angesprochen zu werden.

Weihnachten im Sacred-Heart-Krankenhaus: Von Weihnachtsstimmung ist nichts zu spüren, und nicht einmal der gläubige Turk schafft es, seine Kollegen auf die Feiertage einzustimmen. Während J.D. es nicht hinkriegt, eine Geburt auf Video aufzunehmen, schlägt sich Elliott mit einem anderen Problem herum. Sie hasst es, dass Dr. Kelso meint, alle Frauen würden beim Anblick eines Babys dahinschmelzen.

J.D. hat sich verliebt - allerdings in keine ihm bekannte Frau, sondern in eine Patientin, die im Kernspin-Tomographie-Gerät liegt. Der junge Mediziner sollte sich im Auftrag von Dr. Kelso um die reizende Alex Hanson kümmern, nachdem diese auf dem frisch gewischten Flur ausgerutscht war und sich eine Kopfverletzung zugezogen hatte.

J.D. ist überglücklich, als Alex Hanson endlich aus dem Kernspin-Tomographie-Gerät heraus darf: Die Sozialarbeiterin ist nämlich bildhübsch. Das erste Date der beiden verläuft perfekt, das zweite allerdings weniger. J.D. vergisst im Arbeitsstress völlig seine Flamme und versetzt sie.

Die Beziehung zwischen J.D. und Alex verläuft sehr harmonisch und entwickelt sich gut. Dass es zwischen den Turteltauben noch nicht zum Sex gekommen ist, liegt allein an ihrem stressigen Alltag. Während sich J.D. mit allerhand Problemfällen abmüht, versucht Alex zu beweisen, dass der Patient Mister Barnes nicht für das Verschwinden von Medikamenten im Krankenhaus verantwortlich ist.

Es ist geschehen: J.D. und Elliott haben endlich ihre erste Liebesnacht miteinander verbracht! Als die beiden am nächsten Tag verliebt im Krankenhaus auftauchen, stellen sich jedoch nicht die gewünschten Reaktionen ein. Turk und Carla zeigen wenig Begeisterung für das neue Paar, und Dr. Cox nimmt die Beziehung sogar zum Anlass, um die beiden noch mehr zu schikanieren, als er es bisher tat.

Es ist ein harter Schlag für J.D., als er erfährt, dass sein alter Lieblingslehrer verstorben ist. Großer Stress in der Klinik verhindert jedoch, dass der junge Arzt angemessen trauern und seinen Gefühlen freien Lauf lassen kann. Ausgerechnet Elliott ist es schließlich, die ihm unerwartet zur Seite steht. Unterdessen wird auch Dr. Cox von Wut und Trauer geplagt.

J.D., Elliott und Turk werden einige Medizinstudenten als Assistenten anvertraut - die nun das Gleiche tun müssen, wofür sie noch vor Kurzem zuständig waren. J.D. soll Josh betreuen - einen schlaksigen jungen Mann, der zwei linke Hände hat und J.D. zunehmend auf die Nerven geht.

Elliott und Turk sind ganz aus dem Häuschen, als ihre Eltern zu der medizinischen Tagung kommen, auf der sie einen Vortrag halten wollen. Auch J.D. ergeht es nicht besser - sein Vater erscheint ebenfalls. Während er sich Sorgen macht, sein Vater könne sich wieder von seiner besonders gemeinen Seite zeigen, hat Turk Angst davor, Carla seiner Mutter vorzustellen.

Bei privaten Wettkämpfen gegen seinen Freund Turk zieht J.D. immer den Kürzeren. Nun ist es seinem Kontrahenten sogar gelungen, einen Patienten gegen J.D.s Bemühungen zu einer Operation zu überreden. Als Turk auch noch beginnt, die Patienten seines Freundes abzuwerben, entbrennt ein richtiger Streit. Unterdessen macht Elliott ihrem neuen Patienten Sean Avancen.

J.D. verletzt sich an einer Spritze eines Patienten, der mit Hepatitis B infiziert ist. Die Blutuntersuchung ergibt, dass er sich nicht angesteckt hat, doch der Vorfall stimmt ihn nachdenklich - zumal vier kranke Kollegen, die gemeinsam das Zimmer hüten, ihn mit Schauergeschichten erschrecken. Indessen trennt sich Elliott von Sean, obwohl sie erkannt hat, dass er der ideale Partner für sie ist.

Die Freude ist groß, als Dr. Cox' ehemaliger Schwager Ben in der Klinik auftaucht, um sich vom Ex-Mann seiner Schwester seine bei der Arbeit verletzte Hand verarzten zu lassen. Da sich die beiden Männer noch immer sehr gut verstehen, verabreden sie sich zu einem privaten Treffen, in dessen Verlauf dem Mediziner ein schrecklicher Verdacht kommt.

Nun ist es sicher: Dr. Cox' ehemaliger Schwager Ben braucht eine Chemotherapie, weil er an Leukämie erkrankt ist. Im Krankenhaus versuchen alle Angestellten, dem jungen Mann Mut zu machen, allen voran Dr. Cox, der seinem Freund jeden erdenklichen Beistand verspricht. J.D. bewundert das Verhalten des Arztes und glaubt, einen wahren Helden vor sich zu haben.

Kaum zu glauben, doch J.D. und seine Freunde haben tatsächlich das erste Jahr als Mediziner überstanden. Als die jungen Ärzte zusammen mit Kelso und Cox ein paar Gläschen trinken gehen, taucht plötzlich Dr. Cox' Ex Jordan auf. Die boshafte Frau hat es sich offensichtlich zum Ziel gemacht, allen den Abend zu verderben, indem sie genüsslich unangenehme Geheimnisse der Ärzte verrät.