J.D. se dirige a su primer día de trabajo como médico interino en el bullicioso Hospital del Sagrado Corazón. Sin embargo, tras todo el proceso de aprendizaje y entrenamiento que ha tenido que realizar ahora se da cuenta que realmente no tiene ni idea de cómo afrontar las situaciones reales que tendrá que afrontar en el hospital. Su mejor amigo y compañero de trabajo, Chris Turk, es todo lo contrario a él, y en el hospital se muestra muy seguro de si mismo y confiado en su relación profesional con el resto del equipo médico.

J.D. comienza a ganar confianza como médico tras dos semanas en el hospital. Sin embargo, un joven nuevo paciente que, por culpa de su adicción al tabaco podría tener cáncer, le hace dudar. A JD le frustra mucho la actitud del paciente mientras intentan hacerle comprender la seriedad de su situación.

J.D. tiene sólo 48 horas para tratar de besar a Elliot antes de entrar en la denominada zona de amigos. Turk, por su parte, comienza a estar mucho más tiempo con sus colegas cirujanos y con su nueva novia, Carla, que con su amigo J.D.

A JD, Elliot y Turk les asignan pacientes con distintas enfermedades. Los tres amigos, como médicos que son, saben perfectamente que, estadísticamente, uno de cada tres pacientes que ingresan en el hospital muere. Su experiencia con cada uno de sus pacientes les lleva a los tres a ver la vida desde una nueva perspectiva.

Sin darse cuenta, JD revela al Dr. Kelso que el Dr. Cox está tratando de poner en práctica un procedimiento médico sin su autorización. El Dr. Cox se entera y se pone hecho una fiera porque únicamente estaba tratando de ayudar a un paciente cuyo seguro médico no cubre el coste de las pruebas que necesita. Dr. Kelso invita a JD a jugar al golf junto al Dr. Cox. Durante el recorrido cada uno de ellos le comenta a JD su particular opinión del mundo hospitalario.

JD le asignan la atención médica de Jordan Sullivan, un joven y atractiva mujer que, además de tener muy mal carácter resulta que es un miembro importante del consejo de dirección de hospital. JD cree que lográndose su amistad ella podría hacer que le levantarán la suspensión del doctor Cox.

JD es el médico residente para los ojos del Dr. Kelso hasta que un estudiante de medicina llamado Nick hace su aparición por el hospital. JD comienza a sentirse inferior en comparación a Nick, que siempre tiene una actitud positiva, conoce todas las respuestas a las preguntas de carácter médico que hace el doctor Kelso, se lleva de maravilla con las enfermeras y trata con impecable amabilidad a los pacientes.

Durante un descanso para comer algo, JD y Turk se pasan por un club que está siendo saboteado por un grupo de manifestantes. Un cámara de televisión que está cubriendo la noticia sufre un desmayo, por lo que JD y Turk se ven obligados a intervenir. Su actuación sale en televisión y todo el mundo, incluidos sus compañeros de hospital, les ve.

En la misma semana en que se celebra el Día de Acción de Gracias (Thanksgiving) JD es ingresado en su propio hospital con apendicitis. Elliot es el médico al que han asignado examinar el caso de JD, mientras que Turk será el responsable de operar. JD está preocupado por quedar en manos de Turk, al que ve no como un cirujano responsable sino como al alocado e inmaduro compañero que fue en su instituto.

Tras algunos meses trabajando juntos en el hospital, JD y sus compañeros Turk, Carla y Elliot comienzan a afianzar su relación más allá del trabajo. JD y Carla incluso tratan de ser algo más que amigos. Pero la cosa no va a ser fácil.

Las vacaciones de Navidad están provocando en el hospital del Sagrado Corazón sentimientos diversos. JD se siente un poco decaído por tener que pasar las fiestas trabajando en el hospital. Aprovechando la situación, el Doctor Cox le pide que le grabe en vídeo el nacimiento del hijo de uno de sus amigos.

La jornada en el hospital de JD se presenta especialmente agitada. Todos los médicos van como locos de un lado a otro atendiendo pacientes. El doctor Cox está incluso más gruñón que de costumbre porque está tratando de lograr un récord: que no se muere ningún paciente durante las 12 horas que dura su turno de trabajo.

Las relaciones entre pacientes, médicos y enfermeras están desembocando en algunas combinaciones extrañas. JD acaba teniendo un enfrentamiento con Alex, una de las empleadas sociales encargada de uno de sus pacientes drogadictos, el señor Barnes.

JD y Elliot deciden darle a su relación una dirección diferente, por lo que deciden pasar un día entero juntos en la cama.Tras el susto inicial, ambos se dan cuenta de que realmente son compatibles el uno con el otro. Sin embargo, un poco más tarde, Elliot parece no querer anunciar a sus amistades su nueva relación, por lo que JD se cabrea.

Desde que el rápido romance entre JD y Elliot finalizó de forma abrupta, ninguno de los dos puede ver al otro, ni siquiera coincidir en una misma habitación. Su amistad ha cambiado para siempre. Para que la cosa se enrede todavía más, Turk comienza a preparar un estudio médico con Elliot, por lo que esta se pasa todo el tiempo en el apartamento que comparte con JD.

Tras finalizar su primer año como médicos residentes, JD, Elliot y Turk suben un peldaño en el escalafón médico. Ahora son ellos los que esperan ansioso la llegada de nuevos estudiantes de medicina para que les hagan las peores tareas.

A JD le ha llegado la hora de hacer frente a su mayor reto profesional cuando le asignan el tratamiento de un enfermo de cáncer de colon, el señor Simon. El problema es que el paciente es un poco cascarrabias y está constantemente amenazando a los médicos. JD trata de evitarle en todo momento y, al mismo tiempo, suministrarle los medicamentos que necesita. Todo parece ir bien hasta que el señor Simon fallece. JD tiene entonces que comparecer ante un departamento del hospital para explicar qué tratamiento ha empleado con el fallecido.

Elliot y Turk está preocupados porque sus respectivos padres tienen previsto asistir a la conferencia que ambos darán en el hospital sobre enfermedades vasculares. JD les muestra toda su solidaridad y simpatía hasta que su propio padre aparece de sorpresa.

Elliot tienen que atender a un paciente, llamado Sean, del que nada más conocerle se siente atraída. Los dos tienes algunas cosas en común: están solteros, son un poco neuróticos y, además, padecen de estreñimiento. Elliot no hace más que enviarle señales dando a entender que se siente atraída por Sean, pero este parece no enterarse.

A JD le pinchan de forma accidental con una aguja que ha sido usada para hacerle la prueba de hepatitis B a un paciente. JD reacciona muy tranquilo a pesar de que es consciente que podría haber contraído una enfermedad muy peligrosa. Durante el tiempo de espera para ver el resultado de la prueba cuatro médicos veteranos aterrorizan con sus peores diagnósticos al pobre JD.

El ex-cuñado y amigo del doctor Cox, Ben Sullivan, tiene que pasarse por el hospital para que le curen una mano. Al final es JD quien tiene que atender al amigo de su colega Cox. Pero mientras están jugando una partida de billar en un bar cercano al hospital, JD y el resto de médicos se dan cuentan de que la mano de Ben parece temblar, lo que pone de manifiesto la posibilidad de que padezca alguna enfermedad grave.

Ben asume muy bien la noticia del diagnóstico de su leucemia. Sin embargo, es su hermana Jordan, la ex mujer del doctor Cox, quien parece tener más problemas en asumir la noticia. JD tampoco parece encajar muy bien el asunto.

Estamos en el mes de junio y los médicos residentes están a sólo un día de finalizar su periodo de prácticas. Todos están ansiosos pero hay algo más en el ambiente. Carla y Turk discuten sobre quedar a salir con más gente. Elliot por fin se rebela contra todos aquellos que la tratan de forma desconsiderada y JD, por su parte, trata de no cruzarse en el camino de nadie.