Als Will na drie maanden van de Virgin Eilanden terugkeert naar New York, komt hij erachter dat zijn beste vrienden Jack en Grace wel heel erg dicht tot elkaar zijn gekomen. Grace zit met een dilemma; moet ze voor de lieve en zachte Josh kiezen, of voor de stoere en rijke Ben? Jack lost het probleem voor haar op.

Intussen laat Karen haar dienstmeid Rosario in de bak draaien voor zwarte parels die zij probeerde mee te smokkelen.

Als er iemand heeft geprobeerd in te breken bij Grace, is ze doodsbang. Ze zoekt onderdak bij haar beste vriend Will, maar zijn gastenverblijf wordt bezet door de thuisloze Jack. Karen en Jack hebben ruzie over de scheiding tussen Jack en Rosaria; Jack probeerde zijn vriendin een poot uit te draaien.

Will en Jack zijn verheugd op een feestje bij hun wilde vrienden Joe en Larry. Zij hebben echter allemaal hun wilde haren verloren en hebben allen een baby geadopteerd. Will stelt zich voor als vrijwilliger om op te passen, tot Jacks ongenoegen.

Jack en Ben gaan naar een jachtclub, waar Grace vermoedt dat Karen jaloers is op de relatie tussen Ben en haar. Rosario legt haar het probleem uit; Karen bereikt de leeftijd die haar mans ex had toen hij haar verliet.

Grace neemt een ambitieuze stagiaire aan; Gillian, die wel heel erg hopeloos op zoek is naar een sterk rolmodel. Grace is gevleid, tot Gillian Karen ontmoet en haar gaat imiteren. Intussen voeren Jack en Will een stukje op voor de politie om homofobie te bestrijden. Jack kan het echter niet goed vinden met de lesbische vrouwen die meespelen.

Grace probeert het uit te maken met Ben, omdat ze het gevoel heeft dat hun relatie nergens naartoe gaat. Ben accepteert het echter niet. Jack blaast zijn cabaretcarrière nieuw leven in met zijn onemanshow ”Jack 2000

Als Grace gevraagd wordt voor een triootje met een ex wijst ze direct af. Tot ze de reacties van Will en Karen hoort; zij hadden het verwacht, omdat ze haar preuts vonden. Grace laat het er niet bij zitten. Jack roept intussen de hulp van Will in bij het verleiden van een intellectuele klant bij zijn nieuwe baan.

Voor zijn verjaardag krijgt Will een gratis bezoekje bij een medium. Haar uitspraken blijken te kloppen, tot ze een schokkende onthulling doet; Will zal de rest van zijn leven doorbrengen met ene Jack. Maar zo vreemd blijkt de situatie niet.

Grace heeft wroeging als ze een man heeft laten ontslaan, en huurt de man in. Hij maakt echter misbruik van haar vertrouwen.

Jack ontmoet de enige echte Cher, maar denkt dat hij met een travestiet te maken heeft.

In een flashback naar Thanksgiving van 1985 zien we hoe Grace Will meeneemt naar haar familie. Will raakt in paniek als Grace seks met hem wil, en vraagt haar ten huwelijk; dit tegen het advies van Jack in. Ondertussen vertelt Karen hoe ze Rosario ontmoette en voor Stan viel.

Toen Will uit de kast kwam in de jaren 80 tegenover Grace, zijn familie en zijn vrienden hebben hij en Grace een jaar lang niet met elkaar gesproken. Tot ze elkaar weer tegenkomen en het goedmaken. Ook in 1986 betuigt Jack zijn gevoelens tegenover Will, die hem afwijst. Ook komt Grace achter een pijnlijk feitje uit het verleden.

Grace schaamt zich als ze een grote zweer op haar gezicht heeft, maar haar vriendje blijkt niet oppervlakkig. Grace zelf heeft er moeite mee dat ook niet te blijven als ze erachter komt dat hij aan een voet zes tenen heeft.

De vriendschap tussen Will en Jack staat op het spel als ze beide voor dezelfde man vallen.

De vrienden van Will en Grace, Joe en Larry, gaan trouwen. Vlak voor de bruiloft zegt Will dat hij het zat is om overal voor te betalen, en laat Grace op het laatste moment zonder cadeau. Jack is intussen verslaafd aan ijskoffie, en Karen helpt hem af te kicken door ook met koffie te stoppen. Tot ze zonder alcohol komt te zitten bij de bruiloft en zelf afkickverschijnselen krijgt.

Will en Grace doen zich voor als een rijk koppel om het huis van de cabaretière Sandra Bernhard te zien. Ze worden vrienden, tot Sandra een bod van een miljoen accepteert dat Will uit wanhoop doet.

De stiefzoon van Karen, Mason, zoekt haar liefde als hij meedoet in zwemwedstrijden. Jack is intussen in gevecht met het internetbieden op spullen van bekende mensen.

De man die Jack probeerde te versieren in zijn winkel (zie S3E6) gaat uit met Will. Hij blijkt sportverslaggever te zijn, en Will oefent hard in sporten om in een goed daglicht te staan. Jack en Karen huren Grace in om Jacks nieuwe appartement in te richten. Tot ze een vervalst briefje van ‘Grace' dokter’ zien dat Grace heeft getekend om onder haar juryplicht uit te komen. Nu denken de twee achter dat Grace echt persoonlijkheidsstoornissen heeft.

Will is geschokt als blijkt dat Matt nog niet uit de kast is gekomen en Will aan iedereen voorstelt als zijn broer. Grace vindt dat hij een statement moet maken. Karen en Jack komen erachter dat Stan in zijn testament heeft laten zetten dat een groot deel van zijn erfenis naar het goede doel gaat.

Als Grace de oude auto van haar oom Jerry aan een non (gespeeld door Ellen DeGeneres) verkoopt, krijgt ze later enorme spijt.

Jack, ondertussen, denkt dat hij van Afro-Amerikaanse afkomst is, en Karen speelt met haar vriend Beverly Leslie om de huishoudster Rosario.

Grace betrapt de vader van Will op een avondje uit met een ‘collega’, maar door de sfeer en hun stijfheid vermoedt ze dat George vreemdgaat. Als ze dit probleem voorlegt aan Karen denkt zij dat het om Stan gaat.

Jack en Karen achtervolgen Stan, om te zien of hij een affaire heeft. Intussen ontmoeten Will en Grace Tina, en geeft George toe dat hij een affaire heeft. Er komt veel familieleed naar boven, en Grace belooft zich niet meer met Wills familiezaken te bemoeien.

Will en Grace spelen poker met hun vrienden, maar het agressieve spel van Grace irriteert iedereen. Tot blijkt dat ze valsspeelt.

Karen en Jack gebruiken een vrouw met wie Karen een haat-liefde relatie heeft als proefkonijn voor een experimentele schouderoperatie.

Grace heeft het gevoeld dat haar vriendschap met Will slechts tijdelijk is, en schaft daarom een piano aan als een bindend middel. Will wordt echter gek van het feit dat Grace zo veel beslag op zijn tijd legt. Karen raakt verslaafd aan de erotische homoseks-verhalen die Jack schrijft na zijn stukgelopen relatie met Rocco. Tot de twee weer bij elkaar komen en Jack stopt met schrijven...

Grace heeft negatieve ervaringen met haar kinderachtige bovenbuurman, maar valt als een blok voor hem als ze hem romantisch advies probeert te geven. Karen scheept Will en Jack op met haar schoonmoeder, net nu de twee naar de opening van een hippe club willen gaan.

Als blijkt dat een oude schoolvriendin van Grace die ze een vervelende bijnaam heeft gegeven is overleden, gaan Will en Grace naar haar begrafenis. Het blijkt echter de grootmoeder van het meisje te zijn dat overleden is. Grace probeert haar excuses aan te bieden, en Will valt als een blok voor de broer van Alice.

Intussen denkt Jack dat hij genomineerd is voor een homocabaret-award, en helpt Karen hem met een afwezigheidsfilmpje. Tot blijkt dat Jack niet genomineerd is...

Will verbergt zijn relatie met de veel jongere Scott, en Grace met de kinderachtige Nathan. Tot Karen roet in het eten gooit.

Jack heeft te maken met een stalker; zijn onderbuurvrouw Val (zie S1E18 en S2E20). Ze is gek van hem en van zijn show, maar Jack voelt ongemakkelijk. Na een tijdje begint hij haar afwezigheid echter te missen.

Het klinkt niet helemaal tussen Will en Nathan, en de spanning loopt nog verder op als Nathan bij Will en Grace intrekt.

Intussen zoeken Jack en Karen wanhopig naar Jacks biologische vader.

Als blijkt dat Jacks vader al drie jaar dood is zit Jack in een diepe dip. Will ziet eindelijk de goede kant van Nathan als hij Jack troost.

Grace is ondertussen bezorgd over hoe Nathan haar relatie met Will zal beïnvloeden.