Le vacanze estive sono finite. Lucia ha degli strani malesseri e pensa di essere incinta. Vorrebbe però prima capire se Giulio sarebbe felice di avere un altro figlio, ma l'uomo fraintende e pensa che ad aspettare un bambino sia Stefania. Alice conosce Umberto in un negozio di ottica e ne rimane piacevolmente colpita. Marco ed Eva per una pura coincidenza si incontrano in un paese sul lago di Garda, dove Marco si era recato, di nascosto dalla famiglia, in compagnia di Rachele: Eva e Rachele hanno una vivace discussione e la ragazza finisce poi per litigare anche con Marco. L'episodio finisce con un flashback dell'ultima puntata della prima serie: Marco ed Eva si erano ritrovati sullo stesso traghetto, ma mentre Marco la stava per raggiungere, ha incontrato Rachele. Il flashback continuava con l'immagine di Eva in partenza per Milano, dove avrebbe raggiunto suo padre.

Pamela si presenta in bottiglieria, irritata con Cesare dopo la sua fuga dal luogo di villeggiatura in cui erano andati insieme. Cesare le risponde di non amarla più, ma poco dopo confessa il vero motivo a Giulio e a Ezio: è ancora vergine e se ne vergogna. Per superare quest'ostacolo viene convinto dagli amici a "sbloccarsi" prima con una prostituta, ma nemmeno con quest'ultima riesce a risolvere il suo problema. Mentre se ne va rincasa Pamela, che è infelicemente coinquilina dell'altra donna, e litiga con Cesare perché pensa sia un mascalzone. Eva conosce una nuova compagna di classe, Carlotta, e lega subito con lei. La ragazza convince la giovane Cudicini a posare nuda per un famoso fotografo. Marco è ancora innamorato della sorellastra, per questo lascia definitivamente Rachele, e, venuto a conoscenza del servizio fotografico, irrompe sul set e porta via di peso la ragazza, nonostante Eva gli urli di lasciarle vivere la sua vita senza immischiarsi.

I Barilon, trasferitisi da Padova a Roma, diventano i nuovi vicini di casa dei Cesaroni. Antonio apre un negozio vicino alla bottiglieria e provoca non pochi grattacapi ai fratelli Cesaroni, riuscendo addirittura a scucire con l'inganno del denaro all'avarissimo Cesare. Anche Lorenzo mette in seria difficoltà Rudi, ma poi il giovane Cesaroni riesce a riscattarsi. Marco, per vendicarsi di Walter che ha fatto spargere la voce di aver fatto sesso con Eva, fa credere a tutti che l'amico sia gay. Walter prima si arrabbia ma subito dopo nota di essere trattato meglio dalle donne e così sta al gioco, fino a quando Giulio lo trova mezzo nudo sul letto della figlia e lo caccia di casa. Intanto Marco confida ad Eva di aver lasciato Rachele.

Malgrado gli innumerevoli tentativi Lucia non riesce a rimanere incinta e Giulio, molto preoccupato, pensa di avere problemi di fertilità. Marco vuole migliorare i rapporti con Eva e dopo averle mostrato delle foto in cui erano felici la invita a cena e lei accetta. Walter nel frattempo fraintende l'atteggiamento della giovane Cudicini e si illude di avere una speranza con lei, perciò convince Marco a essere sostituito alla cena. Walter, per fare una sorpresa alla ragazza, vorrebbe far arrivare al ristorante una cassa con lui dentro e uscire con dei fiori in mano. Tuttavia, mentre è nella cassa e sta per essere caricato sul furgone, sente parlare Eva che confida a Carlotta di amare Marco da più di un anno e di non essere riuscita a dimenticarlo in nessun modo. Walter allora cerca di avvisare l'autista ma sviene perché soffre di claustrofobia. L'autista consegna erroneamente la cassa con dentro Walter al negozio di Barilon e un water al ristorante. Eva apre la cassa, trova il sanitario ed esce ferita e disperata dal ristorante. Walter, dopo essere stato aiutato da Marco ad uscire dalla cassa non tenterà più di sedurre Eva e rivela ciò che aveva sentito all'amico che corre al ristorante ma non trova la ragazza. Eva infatti sta camminando per Roma e si ferma vicino ad un ponte del Tevere e, dopo aver strappato le foto che gli aveva dato Marco, si appoggia ad una cabina fotografica e inizia a piangere, dentro la cabina c'è Marco e dopo essersi abbracciati i due iniziano a baciarsi appassionatamente. Intanto a scuola Budino viene preso di mira da Lazzaro Marchitelli, un terribile insegnante di ginnastica, che spesso lo umilia perché non è in grado di svolgere alcuni esercizi fisici.

Lucia e Stefania si iscrivono ad un corso di recitazione e Giulio, influenzato da Ezio, si ingelosisce perché teme che l'ambiente dello spettacolo possa compromettere il suo matrimonio. Nel frattempo, Carlotta mette a disposizione di Marco ed Eva una sua casa affinché possano tranquillamente avere un momento di intimità, ma i due ragazzi si sentono come costretti a fare la loro prima volta e se ne vanno. Carlotta con l'aiuto di Walter rimette in ordine la casa, tra i due giovani però scocca una scintilla e finiscono col fare l'amore. Marco ed Eva, giunti in teatro per vedere il provino di Lucia, rimangono chiusi dentro l'edificio e lì,dopo aver giocato a inseguirsi nel palco,fanno l'amore. Intanto Cesare e Gabriella frequentano, senza fortuna, un corso di autostima per poter trovare il coraggio di affrontare, rispettivamente, i loro amati Pamela e Augusto.

Malgioglio, il cane dei Barilon, viene inavvertitamente investito da Cesare, il quale cerca di nascondere a tutti quello che è successo. Giulio ed Ezio fraintendono e sospettano che l'oste abbia invece ucciso un uomo. Intanto, Alice fa da babysitter al fratello di Umberto, il ragazzo di cui si è innamorata. Si arrabbia con Umberto quando scopre che il ragazzo l'ha solo usata per badare il fratellino mentre usciva con altre ragazze. A scuola lo psicologo chiede ad ogni ragazzo com'è stata la sua prima volta: mentre Walter fa il colloquio, legge la scheda di Carlotta pensando tuttavia che sia quella di Eva. Va poi a raccontare a Marco ciò che ha letto cioè che la prima volta di Eva non è stata con il Cesaroni ma con un ragazzo di Milano, cosa non vera,quella notte Marco e Eva sono da soli nel giardino di casa che si fanno le coccole e proprio quando Marco sta per darle un ciondolo a forma di cuore che ha comprato per lei,

Stefania è arrabbiatissima con Ezio perché si è addormentato mentre facevano l'amore. Lucia, nonostante Giulio glielo avesse sconsigliato, si intromette e peggiora la situazione: Ezio fraintende l'interessamento di Lucia pensando si sia innamorata di lui e poi vengono scoperti da Giulio e Stefania in un posa casualmente un po' spinta. Pur avendo capito che si tratta di un malinteso, per dare una lezione a Lucia, le fanno credere di essere convinti del tradimento e fanno finta di andar via. Alla fine tutto si chiarisce e le coppie si riavvicinano. Jolanda cura la rubrica L'angolo delle dottoressa Amore, in forma anonima, nel giornalino della scuola che dirige assieme ad Alice. Quando un ammiratore chiede all'autrice un appuntamento, lei manda Alice al suo posto perché si vergogna troppo. Alice scopre che il ragazzo è Umberto e, nonostante sappia piaccia anche a Jolanda, approfitta della situazione, ma poi si pente facendo pubblica ammenda per ricucire la rottura con la sua migliore amica, anche se questo le costerà la stima di Umberto.Marco e Eva continuano con la loro storia di nascosto e mentre stavano per fare l'amore in bagno Marco dimentica di chiudere la porta a chiave e Rudi entra e per poco non scopriva la loro storia,Eva,senza volerlo,da il testo per una nuova canzone per Marco.

Giulio ha sempre millantato di essere un grande ballerino, così Lucia vorrebbe partecipare ad una gara di ballo, ma non il marito che rifiuta portando come scusa un fioretto. Ma la donna ci tiene particolarmente a partecipare alla manifestazione, così segretamente il Cesaroni prende lezioni di tango, e pure Lucia si prepara di nascosto per partecipare alla gara con Barilon. Carlotta fatica a mantenere segreto a Pivian la sua relazione con Walter e chiede spesso aiuto a Marco ed Eva, che non hanno perciò tempo per la loro intimità.

Giulio e Lucia vanno in un agriturismo per trascorrere un week end romantico da soli, sfortunatamente anche gli odiati vicini Barilon hanno prenotato nello stesso luogo, per cui la vacanza diventa un incubo. Approfittando della lontananza dei genitori, Marco ed Eva vorrebbero godere il loro rapporto in tranquillità, ma Walter organizza un mega-party a casa Cesaroni rovinando i progetti degli innamorati. Carlotta e Walter, dopo un'incomprensione, finalmente decidono di vivere a pieno la loro storia, e la ragazza lascia definitivamente Pivian. Stefania vorrebbe adottare un bambino e pensa che anche Ezio lo voglia, ma l'uomo, almeno all'inizio, è contrario all'idea ma non riesce ad opporsi apertamente alla proposta della moglie.

Giulio, Lucia, Stefania ed Ezio fanno un patto: ciascuno di loro potrà uscire con un suo idolo qualora se ne presentasse l'occasione. Giulio ne approfitta per raccontare agli altri di aver baciato Alena Seredova. Sicuri che sia una bugia, Cesare ed Ezio lo fanno partecipare al programma "C'è posta per te" di Maria De Filippi, dove la Seredova in persona sbugiarda il povero Giulio. Sarà però proprio la Seredova ad aiutarlo nel prendersi una rivincita. Gabriella sospetta che in casa Cesaroni sia scoppiato l'amore tra i fratellastri. Prima punta gli occhi su Marco ed Eva, poi vede Rudi e Alice baciarsi. Marco e Eva approfittano dell'assenza dei genitori facendo l'amore nel loro letto matrimoniale, dove si addormentano. I coniugi, rientrati all'alba, sorprendono i due ragazzi in una inequivocabile situazione. Per Giulio è un colpo al cuore.

Giulio finisce in ospedale per un malore. Mentre Lucia lo assiste premurosamente, l'uomo sogna di essere in paradiso con Cesare, Antonio Barilon e Marta. Cesare ed Ezio hanno paura che Giulio muoia sotto i ferri, così fanno di tutto per distrarre il medico di turno affinché non operi. Fortunatamente Giulio si risveglia grazie solamente alla cura farmacologica. Rudi, Mimmo e Alice credono di essere responsabili dell'attacco, ma Marco ed Eva confessano che sono loro la causa del malessere di Giulio e rivelano a tutti il loro amore.

Mentre Giulio è ricoverato all'ospedale, cresce la tensione in casa Cesaroni per colpa della relazione tra Marco ed Eva. I due ragazzi si interrogano sul loro futuro: Eva vorrebbe andare a vivere con il ragazzo, pagando l'affitto con i soldi che il padre le ha dato per l'università. Marco però,non sopporta più la tensione che si è creato in famiglia e venendo a sapere che Eva ha rinunciato al suo sogno di diventare giornalista pur di stare con lui,parte di nascosto da solo per Londra. Gabriella è un po' sorda, e questo le crea parecchi problemi.

Eva è sempre più disperata: non riesce a contattare Marco in alcuna maniera. Lucia e Giulio le nascondono di essere in contatto con Marco cosa che viene scoperta lo stesso da Eva che accusa ingiustamente i genitori di averlo cacciato perché non sa che è stato Marco a decidere, di propria iniziativa, l'allontanamento. Con l'aiuto di Alice però scopre dove si trova esattamente il ragazzo e decide di partire per Londra. L'incontro però non è come lei si aspettava. Marco resta a Londra nonostante la ragazza lo supplichi di rientrare a Roma con lei. Cesare e Giulio litigano per una questione di eredità, così tanto che il fratello maggiore pensa sia giunto il momento di separarsi definitivamente. Il motivo del contrasto è però vano, così Giulio per riappacificarsi con il fratello compra, con soldi vinti al lotto, un vigneto in cui produrranno il vino per la bottiglieria: il Senz'amarezza.

Giulio, Ezio e Cesare organizzano come ogni anno una partita di calcio Garbatella-San Paolo. Lucia, molto preoccupata per le condizioni di salute del marito, lo convince a rinunciare. Quando si viene a sapere che anche alcuni giocatori della Roma parteciperanno all'incontro, la rinuncia diventa troppo pesante per Giulio e così Lucia accetta la decisione del marito di giocare. Rudi e Alice, per evitare che Eva si trasferisca a Milano dal padre, inventano per lei un anonimo ammiratore ma Walter e Carlotta credono che sia Fernando.

Cesare incontra casualmente Pamela e decide di confessarle il motivo per cui l'ha abbandonata. L'oste cerca consigli amorosi da Lucia e Gabriella, ma alla fine segue lo strampalato suggerimento di Giulio: si traveste e si finge cliente di Pamela, riuscendo finalmente a fare l'amore con lei. Pamela però si innamora dell'alter ego di Cesare e decide di lasciare il vero Cesaroni. Eva, al ristorante con Carlotta, conosce Alex, lo chef. Tra i due c'è qualche attrito, ma il giorno dopo i due si conoscono meglio, si piacciono e trascorrono la notte insieme. Eva, al suo ritorno a casa la mattina successiva, ritrova Marco tornato da Londra apposta per lei. La ragazza non è per niente contenta di rivederlo e gli rinfaccia tutta la sofferenza che ha provato per colpa sua respingendolo malissimo.

Ezio convince Giulio e Cesare ad aprire con lui un negozio ambulante di panini e vino. Gli affari vanno a gonfie vele fino a quando Ezio, istigato da Barilon, pretende la maggior parte degli utili scatenando una guerra tra i soci. Il padovano approfitta della bagarre per aprire a sua volta un altro baracchino insieme a Lucia e Stefania. Rudi ed Alice aiutano Mimmo a vendicarsi dei soprusi del bullo Rodrigo, a cui tutti i giorni il piccolo Cesaroni deve consegnare la merenda. Eva lascia Alex perché è ancora innamorata di Marco, ma dopo la sua scenata di gelosia decide di rompere anche con lui.

A causa di un incidente in bottiglieria un cliente perde la memoria e così Giulio è costretto, per paura di azioni legali, ad accogliere in casa lo smemorato. Gli danno un nome fittizio, Francesco, e l'uomo, ben presto, conquista la simpatia di tutta la famiglia. Cesare ed Ezio, intanto, ne scoprono la vera identità ed anche le inclinazioni: Francesco si chiama Oreste ed è omosessuale. Eva e Marco continuano ad ignorarsi, e la loro crisi mette sotto pressione anche Walter e Carlotta.

Consigliati dal medico, che teme un nuovo trauma, i Cesaroni assecondano lo smemorato Francesco che ora, dopo aver battuto ancora la testa, si crede Giulio. L'uomo usurpa il posto dell'oste a casa, in bottiglieria ed anche accanto a Lucia, che però argina le sue pretese millantando una crisi coniugale. Un'ultima pesante caduta restituisce la memoria all'uomo. I giorni trascorsi con i Cesaroni inoltre gli restituiscono la voglia di vivere che aveva perso per una delusione amorosa e per la quale aveva tentato il suicidio in bottiglieria. Nel frattempo la lotta tra Eva e Marco si fa sempre più aspra, i due ragazzi non fanno altro che farsi dispetti a vicenda, e si placa solo dopo un duro intervento di Giulio.

Cesare millanta di essere un grande nuotatore per incoraggiare il piccolo Mimmo a seguire i corsi di nuoto. In piscina però è costretto a confessare di temere l'acqua più del nipote e se ne tiene lontano. Di fronte alla difficoltà di Mimmo durante la gara di nuoto, Cesare però non esita a tuffarsi per soccorrere il nipote e alla fine della gara perde il costume facendo una figuraccia davanti a tutti. Lucia e Giulio, intanto, cercano di star vicini ad Eva e Marco ancora sofferenti per la fine della loro storia. Marco, dopo aver discusso con Francesca, la ragazza che il padre gli ha accollato per dimenticare Eva, capisce di amare ancora la ex, ma la maggiore delle sorelle Cudicini nel frattempo ha ripreso la sua relazione con Alex.

I Cesaroni hanno tutti dei piccoli segreti. Lucia non ha il coraggio di confessare a Stefania che è stata lei a lanciarle un gavettone che le ha fatto perdere l'incontro tanto agognato con un famoso scrittore. Giulio ed Ezio pensano che Cesare nasconda loro il suo vizio del gioco. Eva, a sua volta, non riesce a raccontare di lei ed Alex a Marco. Pure il piccolo Mimmo è disposto a sopportare il mal di denti, pur di non andare dal dentista.

In bottiglieria, deserta perché tutti nel quartiere sono alla processione di San Saverio, cade un lampadario che sfiora Cesare. L'oste ritiene di essere un miracolato e subisce un'improvvisa conversione, facendo preoccupare non poco Giulio. Tuttavia non ci mette molto a truffare i fedeli, convinti per colpa di Ezio che la statua del santo collocata nel negozio parli, e i due quando vengono scoperti rischiano di finire in prigione. Lucia rompe malauguratamente la chitarra di Marco e il ragazzo interpreta tale incidente come un segno e perciò vorrebbe smettere con la musica. Ma Lucia, con l'aiuto delle nuove tecnologie, riesce a farlo desistere. Alice, per far colpo su Umberto, vorrebbe farsi vedere insieme a Walter. La giovane Cudicini però ha un'improvvisa infatuazione per l'amico e così tenta di far lasciare Walter e Carlotta.

Sta per avverarsi il grande sogno calcistico dei Cesaroni: la Romulana è arrivata in finale del campionato e potrebbe fare il salto di categoria. Giulio usa mezzi leciti ed illeciti per arrivare alla vittoria, mentre Cesare, spaventato dai costi che comporta il passaggio della squadra alla categoria superiore, tenta di sabotare le partite. Marco, intanto, è stato convocato per un'intervista alla radio ma, a causa della partita della Romulana, perde la voce e così manda Walter al suo posto. Ezio apre un autolavaggio con ragazze in bikini, mandando su tutte le furie Stefania.

Giulio e Cesare pensano che Ezio sia stato contagiato da don Luciano, il parroco appena tornato dall'Africa, ed abbia contratto l'ebola. I tre amici, che affrontano la cosa con il solito piglio confuso, ritengono di essere tutti infetti e si chiudono in bottiglieria, ubriacandosi e attendendo la morte. Grazie all'intervento di Lucia e Stefania, i tre comprendono l'errore in cui sono caduti. Intanto Alex chiede ad Eva di trasferirsi con lui a New York. Lucia crede che l'uomo, con cui si vede la madre, sia il suo vero padre biologico, in realtà Gabriella si vergogna di dirle che è un medico che le fa iniezioni di botulino contro le rughe.

Rudi, promosso per il rotto della cuffia, non accetta né di andare a ripetizione né di lavorare in bottiglieria. Così si rivolge ai Servizi Sociali per chiedere aiuto, facendo finta di essere maltrattato dalla famiglia. L'intervento dell'assistente sociale però permette a Giulio di dare una bella lezione al figlio. Intanto Lucia cerca di impedire l'iscrizione di Eva alla Columbia University perché non vuole che la figlia se ne vada. Walter pensa di aver messo incinta Carlotta e le chiede di sposarlo.

Arrivato luglio, Walter organizza, senza successo, vari espedienti per passare l'esame di stato senza studiare, fortunatamente Eva dà una mano agli amici così Eva, Marco, Carlotta e Walter vengono promossi rispettivamente con 100, 78, 60 e 60, lasciando il liceo diplomati.Alice, sbollita la rabbia nei confronti di Umberto, lo bacia.Cesare parte per la Francia in cerca di Pamela.Lucia e Stefania hanno l'occasione di partire per una settimana di vacanza nel Salento, in Puglia, ma scoprono che il luogo di villeggiatura è un campo di nudisti.