Con los Expedientes X cerrados, Scully ha sido asignada como instructora en la Academia del FBI mientras Mulder hace tediosos trabajos de vigilancia. Después de una reunión con el Senador Matheson, uno de sus informantes y mecenas en lo que concierne a los Expedientes, Mulder desobedece órdenes y se dirige a Arecibo (Puerto Rico), donde un mecanismo de búsqueda de vida alienígena se ha activado inexplicablemente.

El Director Adjunto del FBI Skinner envía a Mulder a investigar un cuerpo que ha aparecido en las cloacas de Nueva Jersey. Mulder cree que la asignación es un castigo, pero con el propio permiso de Skinner descubre que es un verdadero Expediente X.

Cuando varias muertes en una pequeño pueblo están conectadas con la destrucción de aparatos electrónicos, Mulder cree que la gente está siendo manejada para matar con mensajes subliminales a través de los aparatos.

Mulder, desconfiado como siempre, acepta a regañadientes un nuevo compañero, el Agente Alex Krycek. Ambos investigan la muerte de varios Boinas Verdes que participaron en un experimento de privación del sueño durante la Guerra de Vietnam. Mulder conoce a un nuevo informante, el Sr. X.

Mulder es llamado a una crisis de rehenes que involucra a Duane Barry, un ex agente del FBI que dice ser abduccido por extraterrestres en varias ocasiones, y quiere volver al lugar de la abducción con alguien para entregar en su lugar. Desafortunadamente, a quien elige es a Scully.

Cuando Mulder descubre que Scully ha sido secuestrada por Barry, él se arriesga a enfrentar la ira de sus superiores y acude con Krycek en su búsqueda; hará lo que haga falta con tal de encontrar a su compañera. Pero descubre que Krycek reporta todo lo que hace al Fumador. Ni rastro de Scully.

Mulder, de vuelta en los Expedientes X pero solo, investiga una serie de asesinatos vampíricos en Los Ángeles y acaba enamorándose de la mujer que puede ser la principal sospechosa. Es evidente que extraña a la Dra. Scully.

Scully aparece misteriosamente en un hospital en Washington, viva pero en coma, y Mulder debe luchar para mantenerla viva y saber qué le sucedió. Mientras, Scully lucha su propia batalla personal al decidir si quedarse o pasar a la otra vida.

En un pueblo rural, varios adolescentes desaparecen, para luego reaparecer a las pocas horas, desorientados, en ropa interior y sin recuerdos de qué les ocurrió. Mientras investigan la conexión entre estos secuestros y un culto religioso rural, Mulder y Scully descubren una prueba secreta realizada en niños usando el "Control de Pureza" del ADN extraterrestre que obtuvieron en "The Erlenmeyer Flask (1x24)", lo que conduce a Mulder a enfrentarse al asesino de Garganta Profunda.

Mulder y Scully descubren extraños hechos en un asilo de ancianos cuando una enfermera es atacada por una fuerza invisible que ella afirma es uno de los residentes, un hombre de 90 años.

Cuando una detective descubre misteriosamente los restos de un agente del FBI quien desapareció en los años 40 mientras investigaba un asesinato similar al que ella investiga en el presente, Mulder y Scully creen que el asesino original pasó su rastro genético a su nieta.

Un trabajador del cementerio al que le gusta coleccionar cabello y uñas de las manos de los muertos comienza a matar prostitutas para aumentar su colección. Acaba intentando atacar a Scully aprovechando que se ve particularmente afectada por el caso.

El asesinato ritual de varios adolescentes atrapa a Mulder y Scully en una práctica oculta dentro de la Asociación de Padres de Alumnos de la escuela local y una maestra sustituta con extraños poderes.

Mientras investigan varias muertes en un campo de refugiados haitianos, Mulder y Scully quedan atrapados en medio de una guerra personal entre el Coronel encargado del lugar y un maestro del Vudú.

Mulder recibe por correo electrónico las esquelas de tres hombres y un agente de la CIA contacta con él para informarle de un espía ruso enviado a eliminar evidencia de clones rusos de la era de la Guerra Fría que se habían infiltrado en el establecimiento médico estadounidense.

El mercenario alienígena secuestra a Scully y quiere intercambiarla por la hermana de Mulder, quien revela ser un clon. Después de un intercambio fallido Mulder descubre la verdad sobre Samantha y sigue al alienígena hasta su nave enterrada en el hielo para preguntarle por su verdadera hermana.

Mulder y Scully investigan extraños ataques de animales invisibles dentro de un zoológico que está cerca de un conocido punto caliente de ovnis.

Cuando la mitad de la tripulación de un barco militar es rescatada en un bote habiendo envejecido misteriosamente, Mulder sugiere que el barco está atrapado en un campo de tiempo que acelera su envejecimiento. Pronto experimentará sus efectos, junto con su colega.

Mulder y Scully viajan a Gibsonton (Florida), un pueblo construido y poblado por artistas de circo para investigar la muerte de Jerald Glazebrook, el Hombre Lagarto. Mientras buscan pistas del asesino, los agentes se cruzan a muchos "fenómenos de circo" incluyendo al comisario local, que de joven era conocido como "Jim-Jim, el Chico Cara de Perro".

Las circunstancias sospechosas de la muerte de un niño pequeño, conducen a Mulder y Scully dentro de un ritual exorcista rumano que involucra a un niño poseído por su gemelo no-nato.

Cuando una enfermedad altamente contagiosa mata a 10 hombres dentro de una prisión de máxima seguridad, Scully trata de acceder al recinto en cuarentena y descubre la causa y el origen del contagio. Mientras Mulder y un grupo de policías intentan localizar a dos prófugos que pueden estar infectados.

Un experimento sobre la materia oscura accidentalmente convierte la sombra de un científico en un arma mortal que puede reducir el cuerpo de una persona a pura energía si lo toca.

Tras varias desapariciones en un pequeño pueblo, Mulder y Scully investigan y encuentran cientos de huesos humanos en el río y descubren que el hombre detrás de la mayor fortuna del pueblo (una planta procesadora de pollos) ha encontrado una forma de prolongar su vida a través del canibalismo.

Un hacker entrega a Mulder los documentos MJ del Ministerio de Defensa de los EEUU que contienen información sobre el conocimiento del gobierno de vida extraterrestre, lo que podría llevarlo más cerca de la verdad que nunca. Pero los enemigos de Mulder se aseguran de que aprenda que hay un gran precio que pagar por su búsqueda de la verdad.