X-ファイル課は閉鎖されモルダーは詐欺事件関連の盗聴の内勤にまわされ、スカリーはFBIアカデミーでの教職の仕事に戻った。マティソン上院議員からの情報でモルダーは単身、中南米プエルトリコのアレシボ電波天文台へ向かう。そこには、宇宙から発信されたと思われる電波の記録が残されており、それはかつて宇宙探査機ボイジャーに搭載された「地球人からのメッセージ」であった。

大西洋、ニュージャージー沖を航行中のロシア貨物船内で、乗組員が何者かによって下水槽に引きずり込まれる事件が起きる。しばらく後、ニュージャージー州ニューアーク市の下水道でこの乗組員の遺体が発見された。スキナー副長官は「これはX-ファイルの事件だ」と直感し、モルダーを捜査に派遣。一方、遺体の解剖を行ったスカリーは、その体内から這い出してくる謎の寄生虫を発見する。その正体は、貨物船が積んでいた放射性廃棄物からの放射線により突然変異し、脊椎動物の特徴を併せ持つようになったプラナリア（通称フルークマン）であった。

このフルークマンに扮しているのは、本作の脚本も担当したことがあるダリン・モーガン。このフルークマンは第3シーズンの「プッシャー」にゴシップ記事として再び登場する。

ペンシルベニア州の平和な街フランクリンで、7件の殺人事件が続発した。唯一の共通点は現場付近の電子機器が破壊されていること。捜査の過程で市街地で採取したハエの死骸から、非認可の農薬・LSDMが検出された。害虫に恐怖反応を引き起こし作物に近づくのを防ぐという、その農薬がこの地域で秘密裡に散布されていたのだ。そして、その農薬を散布された地域の住民が凶暴化するトリガーは、何者かが身近な電子機器に送信する「KILL'EM ALL」「DO IT NOW」などのサブリミナルメッセージだった。

ミスターXの初登場エピソード（ただし電話越しにモルダーと短い会話をするのみ）である。

睡眠研究の権威、グリッソム博士がニューヨークの自宅マンションで変死した。ミスターXから「博士が死亡直前に火事の通報をしていた」という情報提供を受けたモルダーは、同じ事件の捜査を先に申請したクライチェック捜査官と嫌々ながらも組んで捜査を始める。博士の遺体の皮膚には傷一つないのに、解剖結果からは火事による焼死としか考えられない。数日後、ブルックリンで別の変死体が発見される。外傷がないのに体内は銃撃で蜂の巣にされたように激しく損傷していた。その変死体とグリッソム博士との接点は、ベトナム戦争中のとある秘密実験にあった。

クライチェックの初登場エピソードである。

精神病院から医師を人質に取って脱走した男、デュエイン・ベリー。彼は常日頃から「自分は宇宙人に誘拐され、操られている」と主張していた。拳銃を持って旅行代理店に立てこもったベリーに対し、交渉要員としてモルダーが現場に派遣される。一方、元FBI捜査官であるベリーの経歴を調べたスカリーは、彼がかつて銃撃による前頭葉損傷を受けたことを突き止めた。宇宙人に関する一連の発言は妄想によるものと考え、彼の言葉を信じないようモルダーに警告を発する。

狙撃により確保されたベリーは、負傷したまま病院から脱走。突如としてスカリーの自宅に現れ、自分の身代わりとして異星人に差し出すために彼女を誘拐した。モルダーはベリーを追跡し、景勝地スカイランド・マウンテンへと向かう。だがCSマンの指示を受けたクライチェックの妨害のために、スカリーは異星人に連れ去られてしまった。ベリーも証拠隠滅のためクライチェックに殺害されてしまう。スキナーにクライチェックの犯行を訴えるモルダーだが、彼は忽然と姿を消した後だった。

ハリウッドヒルズの高級住宅街で血液を抜かれた死体が発見された。他の2州で3人ずつが殺された事件との共通項――キリスト教における父と子と聖霊の「三位一体」をなぞった犠牲者の選び方――を見出したモルダーが捜査に乗り出す。捕まった容疑者は明かりを病的に恐れ、拘置所で日光を浴びた途端に急速な全身火傷を負って死亡した。吸血鬼の存在を確信したモルダーは、容疑者の足取りを辿って訪れたクラブで、謎めいた美女クリステン・キラーと出会う。

行方不明だったスカリーが、ワシントンDCの医療センターに深い昏睡状態で運び込まれる。ローン・ガンメンが盗み出した彼女のカルテから、彼女の血液中には未知のアミノ酸連鎖構造を持つタンパク質が存在することが判明。未知のバイオテクノロジーの産物であるこの物質が毒素として作用し、スカリーの免疫系統を破壊してしまったのだ。生前遺書により延命処置の中止、すなわち尊厳死を望んでいたスカリー。母と妹はその意志を尊重しようとし、なんとしても昏睡の原因を究明してスカリーの命を助けたいと願うモルダーとは意見がすれ違う。一方、モルダーはスカリーの病室から血液サンプルを盗み出した男を追跡するが、己の保身を図るミスターXがモルダーの前に立ちはだかる。生死の境を彷徨うスカリーは、亡き父の声を聴く――。

カスケード山脈の活火山研究所から遭難信号が発信され、連絡が途絶えた。火口探査ロボット「ファイアーウォーカー」のカメラ映像には、火口内に倒れた研究グループの一員と、何らかの動く影が映り込んでいた。ヘリで研究所に向かったモルダーとスカリーは、研究グループの生存者3人と出会う。グループのリーダーであるトレプコス博士が火口内で何かを発見し、それ以来正気を失って調査資料を破棄し通信施設やファイアーウォーカーも破壊したというのだが……。

ウィスコンシン州の精肉業が盛んな町で少年少女が行方不明になり、翌日「HE IS ONE（彼が証人だ）」という文字が背中に書かれた状態で現れる事件が起こる。町には「赤の記念館」という、肉食を忌避する新興宗教の集団生活施設があり、保安官は彼らを疑う。しかし事件は「三角フラスコ」で登場した抗体を用いた人体実験が絡んでいると分かり、証拠隠滅のためディープ・スロートを殺した男が動き出す。

マサチューセッツ州の老人介護施設「神の家」で、女性介護士が姿の見えない者にレイプされる事件が起こる。施設では両手をベッドにくくりつける身体拘束や、食事介助の際に無理矢理に食べ物を口に押し込むなど、多くの介護士による入居者への虐待が日常化していた。レイプ事件の捜査に入ったモルダーとスカリーは、施設に入居して以来アルツハイマー病から奇跡的な回復を遂げた老人たちに話を聞くが、入居者のひとりが急激な痙攣発作を起こして死亡。彼の血液からは、施設の医師が投薬していない物質が検出された。それは、心優しい東洋人の介護士が独自に精製して老人たちに飲ませていた薬――シャーマンが先祖の霊と語らうときに飲むという霊薬だった。

ミズーリ州オーブリー。50年前、プロファイリングという概念がない時代から同様の捜査手法を独自に実施していた伝説的なFBI捜査官サム・チェイニーの白骨死体が、何もない野原から発見された。発見したのは、不倫の末に妊娠したばかりの女性刑事。突然脳裏にひらめいたイメージに従ってその場所を掘り返したのだ。オーブリーでは数日前、かつてサムが担当していた猟奇事件と同じ手口の殺人事件が発生していた。モルダーとスカリーは50年前の事件の実行犯コクリーを尋ねるが、70歳代で重度の呼吸器疾患を持つ現在の彼に殺人を実行する能力はない。犯人の見当がつかないまま、また新たな犠牲者が出てしまう。

ミネソタ州ミネアポリス付近で、埋葬されたばかりの若い女性の遺体が次々に冒涜されるという事件が発生した。犯人は葬儀屋の従業員をクビになった死体フェティシストの男性、ファスター。遺体の頭髪や爪を収集する彼の病的な欲望はエスカレートし、遺体を調達するための殺人を繰り返すようになり、ついにスカリーに狙いを定めて接近し始める。モルダーに輪をかけたようなオカルトマニアの地元刑事が登場し、その推理に呆れたモルダーが現実的な推理を展開する珍しいパターンの話。

黒魔術信仰の噂が飛び交うニューハンプシャー州の田舎町。森の外れで男子高校生が目と心臓を抉り出されて死んだ。彼が通っていた高校には秘密の悪魔崇拝を続けてきた教師と父兄の一団がいたが、今回の事件には誰も心当たりがなく、グループ内でも疑心暗鬼が拡がる。事件後に学校へ赴任してきた代理教師パドックが担当する生物の授業中、グループのひとりの娘が解剖用メスで手首を切って死亡。悪魔崇拝を続けてきたことを後悔する父親は、グループの内実をモルダーに告白する。しかし、その彼もあずかり知らぬところでうごめく者がいた。

ハイチ人難民キャンプで任務中の軍人が車を運転中、木に激突して死亡。軍は自殺と発表するが、妻はブードゥー教の呪いだと主張。検死を行おうとしてスカリーが見たものは軍人の死体ではなく犬のものだった。数日後、死んだはずの軍人が呆然と歩いているところを発見された。検査の結果、彼の血液から微量のフグ毒テトロドトキシンが検出され、モルダーはブードゥー教の儀式により一種の仮死状態にされていたと推測する。

スカリーがバウンティーハンターに誘拐された。彼はスカリーと引き換えにサマンサの身柄を要求する。FBIは二人を助けるために奮闘するが、サマンサの命は失われ、バウンティーハンターの確保にも失敗。冷たい川から引き上げられたサマンサの遺体は、スカリーの目の前で急激に腐食し、緑色の液体となって溶け落ちていった。サマンサの置き手紙からある研究施設を訪れたモルダーは、サマンサのクローンと名乗る女性たちに出会うが、その施設もバウンティーハンターに襲撃・破壊されてしまう。一縷の望みをかけてミスターＸに接触したモルダーは、秘密を暴くために氷に閉ざされた北極海へと独り赴く――。

アイダホ州フェアフィールドで、深夜に道路工事の作業員が死亡する事件が起こる。作業員の肋骨は、何か巨大なものに押し潰されたかのようになっていた。翌朝、フェアフィールド動物園で飼育されている「ガネシャ」という雌の象が、70kmほども離れた路上で発見されすぐに衰弱死した。作業員は透明な象に踏みつぶされたのか？ 様々な可能性を検討する中で、スカリーはガネシャの検死解剖を行い、ガネシャがつい最近まで妊娠していたことを突き止める。だが子宮内に胎児はいなかった。今まで全く施設内での繁殖例がなかったこの動物園でいったい何が起こっているのか。その鍵を握っていたのは、1000語もの手話のボキャブラリーを持つ雌のローランドゴリラ「ソフィー」だった。

ジェイン・アトキンソンが獣医役で出演。

ノルウェー沖で米軍の駆逐艦が遭難。42時間後、付近を漂流していた救命ボートが発見されたが、乗っていたのは瀕死の老人18名だった。指紋照合により、そのうちの1名が28歳の海兵隊員と判明するが、外見は90歳の老人のように全身皺で覆われていた。現地へ飛んだモルダーとスカリーは駆逐艦に乗り込み調査を開始するが、艦は何十年も放置されていたかのように錆び果てていた。戻る手段を失い艦に取り残されてしまった二人にも急速な老化の兆候が現れる。「フィラデルフィア計画の再来か？」等と推理が錯綜し、老化現象により体力も低下していく中、スカリーは医師としての知識と分析能力を総動員して原因の解明を試みる。

髭女、小人症患者、結合双生児、ゲテモノ食い……いわゆる「見世物小屋」と呼ばれるようなサーカスに出演する芸人の集まる土地で、奇怪な殺人事件が起こった。事件が起きた町にはサーカスを引退した元団員たちが数多く住んでおり、被害者もまたその一人の魚鱗癬患者だった。現場の状況から、体の関節を外す「脱出芸」の達人が容疑者となるが、動機の点で可能性は低かった。猿の死骸と魚の胴体をくっつけた「フィージー人魚」という見世物の記憶が残るこの町で、また同じ手口による殺人事件が起こる。はたして犯人は「フィージー人魚」なのか？

遊園地で2歳の男の子がミニ機関車にひかれて死亡した。事故の直前に撮られた写真には、彼が無邪気に風船を追いかける様子が映っていたが、空高く舞い上がるはずのそのヘリウム風船は、まるで彼を線路上へおびき寄せるように水平に移動していた。男の子はずっと体調不良で何度も医者にかかっていたことから、スカリーは男の子の母親が代理ミュンヒハウゼン症候群を患って男の子を虐待していたのではないかと疑う。しかし長男の目の前で、父親とルーマニア人の祖母が相次いで死亡。ルーマニアの伝統的信仰を受け継ぐ祈祷師「カルサリ」が、長男にとりついた悪魔と戦う。

バージニア州の刑務所で終身刑の受刑者2名が脱獄する事件が発生し、モルダーとスカリーが捜査に向かう。ところが刑務所内で二人が見たのは、全身を防護服で固めた複数の人間が、独房棟の囚人を防疫カプセルに入れて運ぶ光景。刑務所は既に軍の管理下に置かれており、CDCの医師と名乗る男性も、刑務所は完全に隔離されたと告げる。スカリーは刑務所に残って事態の解明を図り、モルダーは地元の保安官と協力して脱獄犯を追跡する。やがて、刑務所では感染から36時間以内に100%死亡する深刻な伝染病が発生していたことが判明し、大きな陰謀が浮かび上がってくる。

ホテルの宿泊客が失踪し、現場には人間の燃えカスと同じ成分の灰が残されていた。最近1ヶ月の間に同様の事件が2件発生しており、全く手がかりがつかめなかったことから、FBIアカデミーでスカリーの生徒だった新人刑事がスカリーに応援を依頼。やがて捜査上に、暗黒物質の実験中に自分の影が一種のブラックホールと化してしまった一人の物理学者の存在が浮かび上がる。ストーリーの鍵となる博士はトニー・シャルーブが扮し、苦悩と恐怖におびえる人物像を演じている。影がストーリーの核となるため、撮影監督出身者が演出を担当している。

カニバリズムをテーマにした作品。国内有数の鶏肉加工会社「チャコ・チキン」の本拠地、アーカンソー州ダドリー。会社の工場を調査中だった農務省の食品検査官が行方不明になった。さらに、モルダーたちが工場で聞き込み調査をしている最中に女性従業員が突如錯乱、人質をとった挙げ句に射殺されると言う異様な事件が発生する。司法解剖の結果、彼女がBSE（狂牛病）にも似たCJDという病気にかかっていたことが判明する。そして工場の排水が流れ込む用水路の底からは、検査官のものを含む大量の人骨が引き上げられた。

オープニングのスローガンは「éí 'aaníígÓÓ 'áhoot'é」。これはナバホ語で「真実はそこにある」という意味。ニューメキシコ州でナバホ族の少年エリックが異星人の死体を発見。ワシントンでは体調不良のモルダーがロズウェル事件の真相を記したMJ-12のデータ、通称「MJファイル」を入手していた。モルダーは当初それを偽物と考えていたが、ナバホ語で書かれた暗号文書だと判明。モルダーを陥れるための陰謀が進行し、モルダーに忠告を与えた父ビルはクライチェックに殺され、モルダーに罪が擦り付けられる。スカリーの機転により、モルダーは怪我を負いつつも策謀を逃れ、ナバホ族居留地で採石場に埋められていた貨車から大量の異星人の死体を発見する。