Veertien jaar later krijgt Mulder telefoon van Scully om een zaak te onderzoeken van een vrouw die beweert destijds bij elke zwangerschap te zijn ontvoerd door buitenaardse wezens en waarbij haar embryo's werden afgenomen. De zaak kwam aan het licht via Tad O'Malley, die een eigen internetvideokanaal heeft. Hij brengt Mulder ook bij een vliegtuig dat zichzelf onzichtbaar kan maken en buitenaardse technologie bevat. Mulder begrijpt eindelijk dat alle ontvoeringen niet door buitenaardsen werd gedaan, maar door deze groep van mensen. Wanneer alles openbaar dreigt gemaakt te worden, verdwijnen de vrouw en Tad. Het vliegtuig wordt vernietigd door het leger. De "Cigarette Smoking Man" ontvangt een telefoontje met melding dat "The X-files" zijn heropend.

Dokter Sanjay pleegt zelfmoord nadat hij plots een oorverdovende titinus krijgt. Mulder en Scully onderzoeken de zaak en komen terecht in een laboratorium met kinderen die elk een andere zeer zware afwijking hebben.

Mulder is zijn geloof in het buitenaardse en het bovennatuurlijke kwijt. Hij en Scully worden op een zaak gezet van moorden waarbij de keel van het slachtoffer werd overgebeten. Volgens getuigen was de dader een hagedisachtig wezen met menselijke trekken. Alles lijkt erop dat een man transformeert in een hagedis en dan een moord pleegt. Er wordt een verdachte opgepakt, maar deze beweert een hagedis te zijn die af en toe in een mens verandert en dat hij op het punt staat om een winterslaap te nemen van 10.000 jaar. Verder ontkent hij de moorden. Nadat de echte moordenaar wordt opgepakt, is Mulder de enige getuige hoe zijn eerste verdachte muteert van mens naar hagedis waardoor zijn geloof in het buitenaardse en bovennatuurlijke is hersteld.

In Philadelphia heeft het gemeentebestuur beslist dat daklozen niet langer meer op straat mogen leven. Daarom worden ze momenteel overgebracht naar een lokaal ziekenhuis. De straatartiest Trashman neemt het op voor de daklozen. Hij boetseert voor hen het beeld de "Band-Aid Nose Man", maar het beeld verandert in een tulpa en komt tot leven. Het verscheurt iedereen die meewerkt aan de opruiming en kan zich verbergen als beschildering op een doek of muur. Scully's moeder krijgt een hartaanval en overlijdt. Dit brengt Scully emotioneel in de war en doet haar denken aan haar kind William dat ze afstond ter adoptie.

Een moslimextremist overleeft een aanslag met zijn bomgordel, maar is in een soort van hersendode toestand. Agenten Einstein en Miller vragen Scully en Mulder of er een manier is om met de man te communiceren. Scully doet een test met een EEG waarop de man lijkt te reageren. Mulder neemt paddo's in, niet wetende dat Miller hem placebo's gaf. Toch krijgt hij een visioen waarin hij onder andere "The Lone Gunmen", de "Cigarette Smoking Man" en Skinner ontmoet. Ook ziet hij een vrouw die de terrorist omhelst. De terrorist zegt enkele woorden in het Arabisch. De volgende dag blijkt de vrouw de moeder van de terrorist te zijn. Mulder herinnert zich de Arabische woorden. Dit leidt hen naar een hotel waar moslimextremisten hun volgende aanslag aan het voorbereiden zijn.

Op enkele uren tijd heeft zowat de complete bevolking griepachtige symptonen en neemt het aantal overlijdens daardoor spectaculair toe. Mulder is spoorloos, maar agent Miller kan hem tot bij de "Cigarette Smoking Man" traceren. Scully krijgt bericht van Monica Reyes. Zij verzorgt de Cigarette Smoking Man. Volgens haar heeft hij een chemtrail verspreidt die het imuunsysteem van mensen uitschakelt. Slechts enkelen zullen overleven, waaronder de Cigarette Smoking Man, Monica en Scully. Reden is dat hun DNA (Desoxyribonucleïnezuur) ooit gemodifieerd werd met buitenaards DNA dat resistent is tegen de chemtrail. Scully ontwikkelt met behulp van haar DNA een medicijn en wil dit toedienen aan de ondertussen ziek geworden Mulder, die dankzij Miller uit het huis van de Cigarette Smoking Man werd meegenomen. Scully vreest dat er te weinig van het medicijn is om Mulder te redden en dat ze stamcellen nodig hebben. De enige persoon die deze stamcellen kan leveren, is hun zoon William waarvan niet geweten is waar deze zich bevindt. Dan verschijnt er boven hen een UFO (Unidentified flying object) die een blauwe straal op Scully richt. De aftiteling start daarop.