Dana Scully被派去与Fox Mulder合作调查X档案。两人的第一个案子是去俄勒冈调查森林中的离奇死亡案，由此追查到过去三起相似的案件并找到了相关的证据。就在真相水落石出时有人截走了证据。真相掌握在谁的手中？

M和S参与调查空军基地绑架自己的试飞员一案，M认为与UFO有关。深喉出场，警告他们不要插手。M执意调查，亲眼看到了使用UFO技术制造的飞机，后被基地洗脑，忘记了看到的一切，调查不了了之。

马里兰州发生连环杀人案，死者的肝脏都被取走了。从现场取到的一枚奇怪指纹上，M和S追查到嫌疑人Tooms，并发现这是一宗每隔30年便会发生一次、已经超过100年的连环案件……

M的妹妹Samantha多年前离奇失踪，露宿在Okobogee湖边的一个女孩也失踪了，M认为两者都是被UFO绑架，展开调查。女孩的弟弟能从电视机的雪花屏中接收各种数码信息并以二进制码记录下来，M认为他是找到女孩的关键。最后女孩被送回，却没能告诉M任何有价值的信息。

新泽西发现吃人的野人，M认为与X档案中泽西恶魔的案例一致，不顾S的反对，独自调查，在一处流浪者聚集区发现了野人的踪迹。根据线索，推算出野人为雌性。在警方参与的围堵中，女野人被打死……

老板被人谋杀，伪装成自杀。他的鬼魂一直通过精神力量保护着像女儿般的女秘书，并再现给她自己被害的场景。最后，鬼魂帮助M找到了杀他的凶手并揭发了其与恐怖分子交易的证据。可惜S错过了所有能让她相信鬼魂一说的精彩场面。

在阿拉斯加进行冰核计划的科考队在接近成功时，忽然向外界发出一个奇怪的警告信号，自此杳无音讯。M、S与几个科学家到达那里，发现全队人员死于自相残杀。他们还在开采出的冰层样本中发现了随着陨石坠入地球的外太空虫子，这种虫子会使感染的人产生暴力倾向。M、S的小组中有人被感染了……

M、S收到消息称有人蓄意破坏太空总署的太空计划。在调查中发现该计划的负责人隐瞒真相、知情不报，并且以往多起失败的太空计划均与其有关。原来此人在多年前亲历的太空任务中被太空中神秘人形物质附身……

威斯康辛有不明物体坠毁，军方封锁了该区域清理现场。有隐形物体从该区域逃出，能以超强辐射杀人。在深喉指点下，M潜入该区域调查，被抓，认识了UFO迷Max。M认为Max曾被外星人绑架，S认为Max有妄想症。最后Max在M眼前被不明力量虏走，政府又一次掩盖了事情的真相。

相隔遥远的两地同时发生相似的命案，M和S经过调查发现，多年前政府的一项基因实验终止后，代号‘EVE’的基因变种人利用其医生的身份，通过人工授精继续这项实验，创造出了更多的‘EVE’……

一个人的身体结构有异常人，能控制火。心理也有异常，杀了好几个人。M的旧情人找到M，要求他一起调查这些案件。同时，S也以自己的方式独自调查，并有了很大的发现……

S的爸爸死了。 发生连环绑架案，一个自称灵媒的死刑犯向M和S提供线索，以求免于死刑。M和S在这件事上有了分歧，M坚信他是个骗子；而通过一系列事实，S开始相信他灵媒的能力，却又害怕面对。最后案子破了，那人还是进了毒气室。

接连发生几起命案，死因都是激情后的动脉爆裂。M和S把嫌疑对象锁定在一个名为Kindred的族群中。这群人与世隔绝、远离花花世界、低调地生活。M和S找到了他们的群居地，有了惊奇的发现。返回后，凶手被找到，却被族人带回。之后所有Kindred人凭空消失，留给M和S的只有解不开的谜团。

S的前男友Jack也是FBI探员，在银行劫案中与劫匪同时中枪，经抢救活了下来。未料在Jack身体中复活的却是劫匪。劫匪利用Jack的身份四处寻找他的爱人同伙，还把S扣为了人质……

M刚出道不久时，在围捕一杀人犯的过程中，因墨守陈规给自己留下了遗憾，跟杀人犯也结下了梁子，后来，获悉此人在狱中病死。没想到最近发生了几起案子，种种迹象都表明了是此人对M的挑衅和复仇。调查中，M发现那人并没死，而是在狱中被当成了返老还童试验的对象，并且政府也知晓此事……

空军击落一架不明飞行物，军方以普通卡车为掩护运送UFO残骸和外星人尸体回美国。M和S追查卡车司机，深喉给他们假消息，意图阻止调查。M和S识破了假消息，循着线索找到了卡车的目的地……

Samuel有种天赋，通过手的触摸，就能替人医治疑难杂症，甚至能让人起死回生，许多人视他为神。在最近的治疗中却连续有人死亡，Samuel认为自己的天赋消失，心怀愧疚，其实凶手另有其人……Samuel在狱中死去，尸体消失……

一个印第安人被枪杀，杀他的人坚持说射击的是具有攻击性的野兽，种种迹象也证实了他的说法。M发现X档案中有极其相似的案例，在与印第安老人谈话后，认为确有可能是人变身成了野兽。此时，S正身处险境而不自知……

伐木工人在国家公园里大量开采树木资源，导致许多古木被伐，里面的许多远古时期的变异小昆虫逃逸到森林里，专门在夜间吸食人类和动物体的体液，有极为伐木工因此丧命，M和S负责去调查，两人发现这些被吸干体液的人会被某种生物织茧包在内部，后来M和S也遭遇到了那种畏光的虫子，两人差点变成干尸！

在本季第三集中吃肝脏的TOOMS被法庭释放，但受一位医生监管，M和他两人决心报复对方,还差两个肝脏即可进入新一轮冬眠的TOOMS又干起了动物管理所的工作,屡次被M制止的他将监护他的医生的肝脏吃掉了.终于进入冬眠,M和S在老警员的帮助下找到了制裁TOOMS的证据,两人再次前往TOOMS的老巢,最后M冒着生命危险开动扶梯,将欲爬出地窖追杀M/S的TOOMS压得粉碎.突变异种终结......

一警察在警局离奇坠楼，继而又有一警察因不知名力量而死，两案现场都有同一名小女孩在场。M调查了两名死者和古怪的小女孩，断定小女孩是多年前遭杀害的警察的转世，而他正是回来向谋害他的人复仇的……

一位在空气动力实验室做清洁工作的弱智有着非凡的数学能力,他在偶然的情况下发现了自己孪生哥哥因为自己的研究被同事窃取而被杀,于是在哥哥未死的大脑的感知下开始了他的报复行动,此时,他孪生哥哥的大脑正被保存在一个液态氮的容器里,弟弟最后完成了哥哥的遗愿,在打算报复最后一个同伙时被M和S阻止.

一场离奇的警匪追逐,犯人纵身越河,只留下一摊滴绿色的血液,大学基因工程的教授也被杀害,一连串的事让M和S百思不得起解,在深喉的帮助下,两人各自找到了相应的证据,而后M被擒,S在深喉的帮助下找到了用以交换M的"条件"-外星小绿人的标本,在一个晚上,深喉用自己的生命换来了M.阴谋再一次展开,X档案被关闭!