Специальный агент ФБР Дана Скалли получает назначение в неофициальный проект «Секретные материалы» - архив таинственных, нерешённых дел, связанных с паранормальными явлениями. Скалли предстоит работать вместе с Фоксом Малдером - агентом, имеющим сомнительную славу "охотника на зеленых человечков". В своём первом совместном задании Малдер и Скалли летят в Белфлер, штат Орегон, расследовать загадочную смерть ученицы средней школы, на теле которой обнаружены подозрительные красные метки.

Малдер и Скалли расследуют странное исчезновение полковника Роберта Будахаса, военного лётчика-испытателя. Малдер подозревает, что Будахас разделил судьбу шести других пилотов, исчезнувших с авиабазы Элленс после участия в испытательных полётах на экспериментальных самолётах, построенных с использованием технологий НЛО. Таинственный информатор по кличке "Глубокая глотка" предостерегает Малдера от этого дела, однако тот не отступает.

ФБР расследует серию убийств в Балтиморе, имеющих общие признаки: все жертвы убиты в закрытых помещениях, а из их тел вырвана печень. Привлечённый к расследованию агент Малдер сравнивает печатные издания разных лет со статьями о подобных убийствах и находит похожие преступления, повторявшиеся каждые тридцать лет на протяжении всего века.

На берегу озера Окободжи в штате Айова таинственный яркий свет спускается с ночного неба и забирает девочку Руби Моррис из её спального мешка на глазах её младшего брата Кевина. Агент Малдер находит в случившемся сходство с инцидентом, случившемся в собственном детстве, когда пришельцы похитили его сестру Саманту.

Малдер и Скалли расследуют ужасное убийство бездомного, на которого напали и отгрызли руку в лесистой области в пригороде Атлантик-Сити. Малдер полагает, что смерть связана с подобным инцидентом, который произошёл в Нью-Джерси в 1947 году, когда на глазах у семьи мужчина был схвачен и утащен в лес неизвестным существом.

Сотрудники тайного правительственного агентства привлекают отдел "Секретные материалы" к осмотру двух мужских трупов. Жертвы, оказавшиеся членами исламской террористической организации, словно задушены изнутри. Агент Малдер приписывает эти смертельные случаи воздействию психокинетической силы.

Агенты Малдер и Скалли отправляются на полярную станцию на севере Аляски, чтобы расследовать обстоятельства гибели геофизиков, работавших над проектом «Арктический лёд». Здесь им предстоит столкнуться с неизвестным науке древним опасным паразитом, разбуженном полярниками во время их изысканий.

Малдер и Скалли отправляются в Хьюстон после того, как служащая NASA Мишель Дженеро показывает им доказательства того, что космический челнок может быть саботирован. Недавно запуск пришлось прервать буквально за секунду до старта, а сейчас планируется новый запуск. Человек, ответственный за программу — легендарный астронавт подполковник Маркус Аурелиус Белт. Он утверждает, что нет ничего в отменённом запуске, о чём бы он не знал, и что саботаж — это нонсенс. Второй запуск проходит без каких-либо проблем, но вскоре центр управления полётами сталкивается с затруднениями в связи с устройством. Всё это как-то связано с тем, что случилось с Белтом во время его последнего полёта и теперь влияет на его поступки.

Получив информацию от «Глубокой глотки», специальный агент ФБР Фокс Малдер встаёт на пути Департамента обороны, производящего зачистку места приземления НЛО в Висконсине. Он отправляется в путь и находит место крушения, но тут же схвачен солдатами. На гауптвахте Малдер встречает Макса Фенига, уфолога-любителя, который также был взят под стражу неподалёку от места зачистки. Скалли вытаскивает Малдера, но у того по-прежнему большие неприятности. Когда Фенига обнаруживают мёртвым, становится очевидно, что в правительстве есть силы, которые пойдут на что угодно, чтобы сохранить существование внеземных форм жизни в тайне.

В Гринвиче, штат Коннектикут, пара находит девочку, Тину Симмонс, которая стоит в одиночестве. Неподалёку, на качели сидит её мёртвый отец, на шее у него два разреза. Малдер берётся за это дело и проверяет его вместе со Скалли, которая обнаруживает, что из тела Джоэла было выкачено больше 4-х литров крови, а в тканях были обнаружены успокоительные растительного происхождения. Малдер уверен, что смерть мужчины похожа на случаи увечья скота от НЛО.

К Малдеру обращается его бывшая возлюбленная, инспектор Скотланд-Ярда Фиби Грин, которой нужна помощь в расследовании дела. Ко времени встречи агентов 3 британских политика спонтанно воспламенились и сгорели дотла. Никаких следов катализатора обнаружено не было, и мало что соединяло три дела между собой. Грин находится в США в целях обеспечения безопасности сэра Майкла Марсдена и его семьи, и хочет быть уверена, что во время поездки с ним ничего не случится.

После того, как похищены два студента колледжа, Малдер подозревает, что они имеют дело с серийным убийцей. Он готов взяться за дело в одиночку, ведь Скалли недавно потеряла горячо любимого отца, но та настаивает на совместной работе даже в такое непростое время. Малдера раздражает, что Лютер Ли Боггс, самопровозглашённый медиум, которого вскоре должны казнить в газовой камере, предлагает ему информацию в обмен на пожизненное заключение.

Малдер и Скалли расследуют серию странных смертей здоровых молодых людей, умерших от сердечных приступов после полового акта. Малдер считает, что сердечные приступы были вызваны большим количеством феромонов, хотя Скалли скептически к этому относится. География убийств приводит следователей в Массачусетс к религиозному культу, известному, как «Кровная родня». Секта позволяет Малдеру и Скалли посетить групповые собрания при условии, что они сдадут оружие. Сектанты также расстроены известием о том, что кто-то из них совершает убийства во внешнем мире.

Скалли помогает бывшему коллеге, Джеку Уиллису, в задержании жестоких банковских грабителей Уоррена Дюпре и Лулы Филлипс. Следуя анонимной наводке, два агента загоняют Дюпре в угол во время неудавшегося ограбления. Дюпре ранит Уиллиса выстрелом из дробовика, но сам оказывается застрелен Скалли. Дюпре умирает, но Уиллис в конце концов остаётся в живых, однако тело Дюпре реагирует на воздействия дефибриллятора, применяемого к Уиллису. Уиллис очнулся в больнице несколькими днями позже, но теперь у него более мрачная личность. Он находит тело Дюпре и отрезает пальцы его рук, чтобы забрать обручальное кольцо перед тем, как исчезнуть из больницы. Скалли объясняет Малдеру, что Уиллис был одержим делом Дюпре-Филлипс в течение года, и сознаётся, что встречалась с Уиллисом, когда он был её инструктором в академии ФБР.

В 1989 году в здании федерального исправительного учреждения Ташму (Пенсильвания), заключённый Джо Крэндалл слышит крики из тюремного лазарета. Внутри он находит тюремного доктора Джо Ридли, ампутирующего руку приятелю Крэндалла — заключённому Джону Барнетту. Несмотря на то, что Ридли угрожает Крэдаллу скальпелем и говорит, будто Барнетт мёртв, тот не верит. Четырьмя годами позже, Малдер узнаёт от своего бывшего руководителя, Рэджи Пердю, о записке, найденной после ограбления ювелирного магазина, в которой кто-то насмехался над Малдером. Агент узнаёт, что послание было написано Джоном Барнеттом, которого он помог упрятать за решётку во время своего первого дела. Даже несмотря на то, что Барнетт, предположительно, умер в тюрьме, на записке явно его почерк.

Иракский истребитель сбивает НЛО рядом с ирако-турецкой границей. Позже, в Рэгане (Теннесси) водитель грузовика по имени Ранейм стреляет во что-то в темноте, когда над ним пролетает НЛО. Агенты Малдер и Скалли занимаются расследованием явления на следующий день, но Ранейма быстро отпускают местные власти, которые не желают сотрудничать с ФБР. Женщина ненадолго заимствует ручку Скалли и затем агентам приходится вернуться в Вашингтон.

ФБР вызывают на помощь шерифу Морису Дэниэлсу, который уверен, будто молодой проповедник, Сэмюэль Хартли, находится в ответе за несколько смертей. С самого детства Хартли по общему мнению был способен исцелять наложением рук. Будучи ребёнком, он воскресил человека, сильно обгоревшего и признанного мёртвым. Он и его приёмный отец, Кэлвин Хартли, теперь колесят с проповедями, но несколько последних попыток Сэмюэля исцелить людей привели к смертельным исходам. Шериф Дэниэлс озабочен происходящим, считает Сэмюэля убийцей и ищет доказательства для его ареста. Малдер не так уверен в этом и пытается понять, не замешаны ли в деле иные силы.

Малдер и Скалли отправляются в резервацию индейцев Трего, в штате Монтана, для расследования убийства американского индейца, Джозефа Гуденснейка, которого застрелил владелец ранчо — Джим Паркер. Первоначально кажется, что мотивом убийства стал спор по поводу прав на участок земли, хотя Паркер утверждал, что он скорее стрелял в чудовищное животное, чем в человека. Сын Паркера, Лайл, отмечен шрамами, которые подтверждают историю его отца.

В национальном лесу Олимпик в штате Вашингтон, группа лесорубов бежит по лесу, пытаясь спастись от некой опасности. Но в конечном счёте они погибают от большого роя небольших светящихся зелёных насекомых. Позже в штаб-квартире ФБР, Малдер показывает Скалли фото пропавших лесорубов, сказав ей, что ещё одна группа лесорубов исчезла подобным образом в лесу в 1934 году. Агенты отправляются в лес, где они встречают инспектора Федеральной лесной службы Ларри Мура, а также начальника службы безопасности лесодобывающей компании Стива Хамфриса. Во время поездки по лесу их автомобиль напарывается на шипы, оставленные на земле экотеррористами.

Юджин Виктор Тумс был помещён в изолятор в Балтиморе. Он попытался бежать, но передумал. Вскоре его начинает навещать психолог — доктор Аарон Монте. Скалли и Малдер присутствуют на заключительных слушаниях по делу Тумса. В суде маньяка признают нормальным, ведь доктор Монте утверждает, что нападение Тумса на Скалли было вызвано ошибочным подозрением Тумса в убийствах. Малдер пытается заострить внимание присяжных на вещественных доказательствах и физиологии Тумса, но те игнорируют его попытки. Юджина Тумса выпускают на свободу, дают ему приёмную семью и работу. Доктор Монте продолжает свои наблюдения за бывшим подопечным.

В Буффало (штат Нью-Йорк), детектив полиции Шэрон Лазард находит на аллее девочку, Мишель Бишоп. Она, похоже, потерялась. Лазард забирает девочку в полицейский участок и оставляет, чтобы её допросил другой детектив — Рудольф Барбола. Однако, чуть позже Барбола разбивается, будучи выброшенным из окна. Лазард подключает Малдера и Скалли. Она рассказывает им, что Мишель утверждает, будто на Барболу напал человек, хотя девочка была единственным человеком в комнате в момент самоубийства детектива.

Малдера и Скалли вызывают для расследования убийства учёного, занимавшегося реактивными самолётами: он оказался заблокирован в воздушной камере, и его засосало в турбину самолёта. Это не первая смерть в среде местных учёных: Артур Грейбл умер от несчастного случая несколькими месяцами ранее. По мере сбора доказательств главным подозреваемым становится уборщик Роланд — аутист со способностью к решению комплексных чисел.

Посреди ночи "Глубокая глотка" звонит Малдеру, чтобы передать ему важную информацию. Некий мужчина успешно ускользает от полиции: в конце погони по скоростному шоссе прыгает в реку и тут же исчезает. Один из офицеров подстрелил беглеца, но кровавый след, который тот оставил — зелёного цвета. Малдер следует подсказкам, которые выводят его на информацию, о которой прежде он не мог и мечтать. Это значит, что кто-то умрёт, а возможно — это конец "Секретных материалов".