Special Agent Dana Scully paras ihop med Special Agent Fox Mulder, för att värdesätta hans arbete på ett speciellt projekt, vid namn Arkiv X. Medan han tror på det paranormala, och hålls igång av ett förlorat minne av att hans syster blev bortförd av rymdvarelser; så är hon en forskare och föredrar att leta efter rationella, logiska förklaringar. Deras första fall tar de till Oregon, för att undersöka de olösta morden av åtskilliga High School-klasskompisar, vilka Mulder tror kan kopplas till rymdvarelser.

Mulder och Scully åker till Ellens Flygvapen-bas, för att undersöka det mystiska fallet med en militär testpilot som försvann efter att ha upplevt konstigt psykotiskt beteende. Medan de jobbar med fallet, möter Mulder en mystisk man, som kallas Deep Throat, som påstår sig inneha hemligstämplad information angående Mulders undersökningar i det paranormala.

En av Scullys vänner från FBI-akademin, och som numera jobbar på Våldsamma Brott-enheten, ber henne hjälpa honom i en mordundersökning, utan något klart motiv, eller ingångsställe, i hopp om att det ska rädda hennes karriär och Scully accepterar, och inser till slut vilket skämt hon och Mulder anses vara. Mulder går igenom fallet, och upptäcker att liknande mord skett 1903, 1933 och 1963. När han hjälper till att fånga Eugene Tooms, nämner Mulder de andra morden, och hans trovärdighet blir mindre. Mulder och Scully följer fallets paranormala vinkel, och upptäcker att Tooms är en genetisk mutant, som kan trycka sin kropp genom de minsta utrymmen, och måste äta fem människolevrar för att få näring för att ligga i ide i 30 år.

När avdelningschef Blevins uttrycker sin oro över Arkiv X, blir Mulder besatt av att lösa ett fall, som mycket liknar en närkontakt han hade som barn... hans lillasyster, Samanthas, bortförning.

Mordet på en hemlös man, som är väldigt likt ett mord från 1947, leder Mulder och Scully till en legendarisk människobest, som bor i skogarna nära Atlantic City.

Jersey djävulen var en Neandertalare

När en osynlig kraft begår flera mord, med en ung kvinna närvarande, misstänker Mulder att det är kvinnans förra chefs ande, som man tror begått självmord, men som faktiskt blev mördad, och att han beskyddar henne från hans affärskompanjon.

En dator med mycket avancerad artificiell intelligens börjar döda för att försvara dess existens, när den anses otillräcklig för att fortsätta beskydda arbetet i en kontorsbyggnad.

När ett arktiskt forskningslag under mystiska omständigheter dödar varandra, bara några dagar efter att ha borrat djupare in i isen än någonsin tidigare, så följer Mulder och Scully med ett lag doktorer och forskare, för att undersöka. De upptäcker en organism, som infekterar levande varelser, och stärker värdens känslor av ilska och paranoia, och det nya laget börjar dö en efter en, samtidigt som de undrar vem som blivit infekterad.

Någon saboterar en rymdskyttel, men spåren leder till översten som bevakar allt, och som påstår sig ha sett en rymdvarelse i rymden, medan han kollade på Mars från en omloppsbana runt Jorden.

Mulder gör Arkiv X framtid osäker, när han åker till en plats där ett UFO kraschat. Militären är där, för att städa undan alla spår. Mulder arresteras och när han sitter i häktet möter han Max Fenig, en UFO-nörd, vars NICAP-grupp har följt Mulders arbete i Arkiv X. När Mulder släpps, uppmanar Scully honom att återvända till Washington, för att prata med sina chefer, och rädda sitt jobb, men Mulder upptäcker att Max är mer än han ser ut att vara, och stannar, för att rädda honom.

En gammal Oxford-flickvän till Mulder ber om hans hjälp i ett internationellt fall, som innefattar de oförklarliga avrättningarna av åtskilliga brittiska högt uppsatta män. Mulder och Scully möter då en lönnmördare som kan skapa eld med sina bara händer och kontrollera elden.

När dödsdömde fången Luther Lee Boggs påstår sig vara medial och kan leda Mulder till en seriemördare i utbyte mot livstid i fängelse, så blir Scully ofrivilligt troende, när Boggs berättar för henne att hon kan kommunicera med sin nyligen avlidna pappa, genom honom.

En serie sex-orienterade mord, som är identiska, förutom att mördaren verkar vara både man och kvinna, tar Mulder och Scully till ett Amish-liknande samhälle, med människor som kanske ursprungligen är rymdvarelser.

När FBI-agenten Jack Willis och bankrånaren Warren Dupre båda blir skjutna samtidigt under ett rån-försök, så dör Dupre, medan Willis vaknar till liv igen. När Willis flyr från sjukhuset och börjar bete sig konstigt, anar Mulder att Dupre har kommit tillbaka till liv i Willis kropp

Mulder blir förföljd av någon från hans förflutna, John Barnett, en brottsling, som han hjälpte till att fånga, har återvänt för att hämnas. Mulder och Scully upptäcker att Barnett flydde på grund av en läkare som försökte upptäcka åldrandets hemligheter, och agenterna inser snart att Barnett har hittat den perfekta förklädnaden: Ungdom.

Mulder och Scully får information från Deep Throat om ett UFO, som blev nerskjutet över Irak och i hemlighet har transporterats till USA. Men sen ljuger Deep Throat för dem, för att hindra dem från att upptäcka sanningen.

En ung man som har kraften att hela folk med sin beröring, börjar ifrågasätta sin gåva, när folk börjar dö, efter att han helat dem.

Mulder och Scully åker till ett indian-reservat, för att undersöka en indian-mans död. Mannen misstogs för att vara ett vilt djur, och kan ha varit den legendariska manitoun, en man som kan byta skepnad till en best.

När en grupp skogshuggare i Washington State National Forest försvinner på samma sätt, som en annan grupp försvann på för 50 år sen, åker Mulder och Scully dit för att undersöka, och det slutar med att de sitter fångade i en stuga, omgiven av köttätande insekter, som bara attackerar på natten.

Eugene Tooms, den genetiska mutanten (från Squeeze), får gå fri från fängelset och Mulder ser det som sin uppgift att se till att han fångas, precis när han håller på att ta den sista människolevern han behöver, för att gå i ide i ytterligare 30 år.

Efter att en detektiv och hans före detta kompanjon dör under oförklarliga omständigheter, kopplas olyckorna till en liten tjej, som bevittnade båda dödsfallen, och Mulder tror att hon kan vara reinkarnationen av en polis, som dödades av sina kollegor.

En forskare som arbetar med avancerad jetdrifts-teknologi mördas av den handikappade vaktmästaren Roland, som sen rättar till mannens uträkningar. Mulder och Scully undersöker fallet, och upptäcker att en annan nyligen avliden forskare, vars huvud blivit kryotekniskt fruset, var Rolands tvillingbror, och kontrollerar honom telepatiskt från andra sidan graven.

När han följer en vag ledtråd från Deep Throat, upptäcker Mulder hemliga prov med utomjordiskt DNA i människor, utförda av regeringen. Men han fångas och infekteras av ett utomjordiskt retrovirus. Deep Throat försöker göra för mycket för agenterna, och upptäcks som Mulders källa, vilket får honom avrättad. I slutet informerar Mulder Scully om att han fått order från toppen att stänga Arkiv X.