Die beiden Spezial-Agenten des FBI, Fox Mulder und Dana Scully, untersuchen zwei mysteriöse Todesfälle. Dabei kommen Mulder und Scully einem geheimnisvollen Wesen auf die Spur, das allem Anschein nach nichtmenschlichen Ursprungs ist. Es scheint sich um einen Außerirdischen zu handeln. Auch der mysteriöse „Raucher“ folgt diesem Wesen. Dazu benutzt er den Jungen Gibson Praise, der aufgrund seiner außergewöhnlichen telepathischen Fähigkeiten zum Schachwunderkind wurde.

In Nevada kommt es zu einer wilden Verfolgungsjagd zwischen der Polizei und einem Geiselnehmer, wobei eine Geisel ums Leben kommt – unter ziemlich merkwürdigen Umständen. FBI-Agentin Dana Scully obduziert die Leiche und stellt überrascht fest, dass die Frau nicht durch eine Polizeikugel, sondern an einem geplatzten Innenohr starb. Wenig später wird Mulder von dem wütenden Ehemann der Toten als Geisel genommen. Der Mann weist dieselben Krankheitssymptome auf wie seine Frau.

Im Jahr 1939 ist der Luxus-Kreuzer „Queen Anne“ spurlos im Bermuda-Dreieck verschwunden. Nun wurde das Schiff anhand von Satellitenbildern ausgemacht. Spezial-Agent Fox Mulder macht sich in einem gemieteten Boot auf die Suche nach der „Queen Anne“. Als Mulder in einen schlimmen Sturm gerät, erlebt er eine Überraschung: Er wird im letzten Moment von der Besatzung des Luxus-Liners gerettet – dort schreibt man den 3. September 1939 und hält den FBI-Agenten für einen deutschen Spion.

Ein Unbekannter will Scully und Mulder Beweise für außerirdische Experimente der Regierung unterbreiten. Deshalb sind die beiden Agenten in der Area 51, einem militärischen Sperrgebiet, als ein UFO über sie hinweg fliegt. Dabei wird Mulders Identität mit der des Army-Mitarbeiters Fletcher vertauscht. Mulder möchte zurück in sein altes Leben, Fletcher aber versucht das zu verhindern.

Mulder, im Körper von Morris Fletcher, versucht Scully vom mysteriösen Körpertausch zu überzeugen. Die aber glaubt ihm nicht. Doch selbst wenn ihm jemand helfen würde, wäre der Tausch zurück ein riskantes Unternehmen. Zumal Mulder dafür den Flugschreiber des UFOs bräuchte. Erst als Fletcher Scully in Mulders Wohnung einlädt, schöpft Scully Verdacht und stellt ihn zur Rede. Fletcher gesteht.

Die beiden FBI-Agenten Fox Mulder und Dana Scully observieren an Heiligabend ein Haus, in dem es angeblich spukt. Dabei werden sie mit dem Ehepaar Maurice und Lyda konfrontiert, das 1917 gemeinsam Selbstmord begangen hatte. Und es sieht ganz so aus, als hätte dieses Paar inzwischen drei weitere Ehepaare in den Selbstmord getrieben. Die Geister Maurice und Lyda halten auch Fox Mulder und Dana Scully für ein Paar und beginnen ihr zerstörerisches Werk – beinahe mit Erfolg.

Deputy Stevens meldet eine mysteriöse Geschichte aus Virginia: Ein Dämon soll ein Baby entführt haben. Agent Fox Mulder geht der Geschichte nach. Laura, der Schwester des Deputy, ist das Ungeborene angeblich bei lebendigem Leib entnommen worden. Jeder glaubt, dass Laura eine illegale Abtreibung vorgenommen hat – bis auf Mulder. Er findet heraus, dass Lauras Mann Wayne tatsächlich ein Dämon ist. Wayne hat noch eine andere Frau, Betsy, und diese ist ebenfalls von ihm schwanger.

Scully und Mulder ermitteln in dem Städtchen Kroner in Kansas gegen Daryl Mootz, der behauptet, ein Regenmacher zu sein. Viele zufriedene Kunden bestätigen seine unglaubliche Fähigkeiten. Doch Scully glaubt an einen Schwindel – auch der örtliche TV-Meteorologe Holman Hardt hält das alles für natürliche Wetterphänomene. Mulder hingegen findet heraus, dass Hardts aufgestaute Gefühle gegenüber seiner Jugendfreundin Sheila der Grund für den sintflutartigen Regen sind.

Ein Anrufer löst beim FBI Großalarm aus: Der Unbekannte teilt mit, dass Skinner vergiftet worden ist und nur noch 24 Stunden zu leben hat. Es sieht ganz so aus, als könne der Unbekannte durch das Gift in Skinners Körper dessen Organismus steuern. Fieberhafte Ermittlungen beginnen, und dabei stoßen die FBI-Agenten auf Senator Matheson und die Senatsresolution S. R. 819, in der die Ausfuhrbestimmungen für neue Technologien geregelt werden. Ein Wettlauf gegen die Zeit beginnt.

Wo und wann auch immer ein Mordfall geschieht, der Fotograf Fellig ist immer der Erste am Tatort. Das Merkwürdigste aber ist, dass er dies über Jahrzehnte hinweg durchhält. Schließlich gerät er selbst in den Verdacht, für die Morde verantwortlich zu sein. Dana Scully und Fox Mulder nehmen Fellig unter die Lupe und machen eine überraschende Entdeckung: Es sieht ganz so aus, als ob Fellig ewig lebt und sich doch nichts sehnlicher wünscht als den Tod.

Überraschend taucht die Mutter von Agent Spender wieder auf. Cassandra Spender hat den FBI-Agenten Fox Mulder und Dana Scully eine sensationelle Mitteilung zu machen: Nach langjährigen Experimenten unter der Leitung des geheimnisvollen „Rauchers“ ist es endlich gelungen, den ersten Alien-Mensch-Hybriden zu kreieren: Cassandra. Damit kann die seit 50 Jahren drohende Invasion der Außerirdischen endlich beginnen. Für Mulder und Scully beginnt ein atemberaubender Fall.

Den Außerirdischen ist es gelungen, einen Alien-Mensch-Hybriden zu züchten. Der mysteriöse „Raucher“ enthüllt Fox Mulder die ganze Wahrheit über die Entwicklung dieses Projekts. Demnach arbeiten die Verschwörer seit den Tagen von Roswell an dieser Entwicklung. Das erklärt für den FBI-Agenten einige der vergangenen Vorkommnisse. Der „Raucher“ gibt ihm aber auch einen Tipp, wie er und Scully sich vor der bevorstehenden Kolonisation durch die Außerirdischen retten können.

FBI-Agent Fox Mulder wird von seinem Kollegen Arthur Dales, der früher die X-Akten bearbeitet hat, nach Florida gerufen, wo die Familie Shipley verschwunden ist. Dales vermutet, dass sie einem Seeungeheuer zum Opfer gefallen ist. Da im Haus der Shipleys keinerlei Spuren gefunden werden, steht Dana Scully dieser Theorie sehr skeptisch gegenüber. Während eines Hurrikans werden Mulder und Scully jedoch mit dem Ungeheuer konfrontiert: Es nimmt nur Gestalt an, wenn es angreift.

Eines Montag hat FBI-Agent Fox Mulder ein Déjà-vu-Erlebnis: Er befindet sich zusammen mit anderen Kunden in einer Bank, als diese überfallen wird. Als der Coup schiefläuft, sprengt sich der Gangster samt allen Anwesenden in die Luft. Zugleich mit diesen sich immer öfter wiederholenden Déjà-vu-Erlebnissen bleibt auch eine Warnung von Pam, der Freundin des Bankräubers, in Mulders Gedächtnis haften. Als Mulder Pam dazu benutzt, den Bankräuber zu stellen, kommt es zur Katastrophe.

Nachdem in einer Wohnanlage drei Paare spurlos verschwunden sind, schleusen sich Fox Mulder und Dana Scully als Ehepaar getarnt dort ein. In der Siedlung herrschen absurde Verhaltensregeln, die von allen penibel befolgt werden – scheinbar freiwillig. Als die Ermittler auf die verschwundenen Ehepaare zu sprechen kommen, stoßen sie auf eine Mauer des Schweigens. Wie sich herausstellt, pflegt der Vorsitzende der Anlage eine besonders perfide Art der Kontrolle über die anderen.

In Kalifornien ist ein Tier, dem vier Menschen zum Opfer gefallen sein sollen, von einem chinesischen Schiff entkommen. Das bestreitet Dr. Ian Detweiler: Seiner Aussage nach handelt es sich bei dem Tier um einen angeblich vor 150 Jahren ausgestorbenen chinesischen Wildhund. Auch die Expertin Karin Berquist ist überzeugt, dass der Hund kein Killer ist. Dana Scully bemerkt, dass Karin Fox Mulder sehr zugetan ist. Die Agenten ahnen nicht, dass Karin ein doppeltes Spiel spielt.

In einem Arbeitslager in Mississippi kommt der Strafgefangene Pinker Rawls während eines Tornados in eine Einzelzelle. Nach dem Sturm ist die Zelle samt Rawls spurlos verschwunden. Außerdem wird der Direktor der Anstalt in seinem Büro gefunden – in zwei Hälften zerteilt. Scully und Mulder ermitteln die Ex-Freundin von Rawls, die inzwischen von ihm einen Sohn, Trevor, bekommen hat. Rawls will mit Trevor ein neues Leben beginnen – diese Information nutzen Scully und Mulder.

Ein mysteriöser Serienmörder hält die Polizei in Atem: Der Mann entfernt bei allen seinen Opfern das Herz – ohne dass erkennbare Operationswunden gefunden werden. Ein anonymer Hinweis führt Fox Mulder zu seinem neuen Nachbarn, dem Schriftsteller Phillip Padgett. In dessen Roman sind alle Morde detailgetreu beschrieben. Außerdem nimmt Dana Scully in dem Werk eine große Rolle ein. Ihr scheint Padgett sehr zugetan zu sein – und das ist für die Agentin nicht ungefährlich.

Fox Mulder stößt zufällig auf die Spur von Arthur Dales, der 1947 als Polizist in Roswell dabei war. Mulder erfährt von Dales die Geschichte von Josh „Ex“ Exley, einer Baseball-Legende, der im Jahre 1947 angeblich 61 Homeruns geschlagen hatte. Josh Exley war in Wirklichkeit ein Alien, der sich mit Dales anfreundete und sich diesem in seiner wahren Erscheinungsform zeigte. Dales war auch Augenzeuge, als Exley von einem außerirdischen Kopfgeldjäger hingerichtet wurde.

In einem Hotel in Las Vegas findet die „Def-Con ’99“ statt – eine Messe um geheime Technologien. Die drei Verschwörungstheoretiker Byers, Langly und Frohike, Freunde von Mulder, wollen die Rüstungsindustrie ausspionieren und sind auch dort. Da entdeckt Byers plötzlich die vor Jahren entführte Suzanne Modesky. Dann stirbt ein Freund der drei unter seltsamen Umständen…

Als die Leichen von Wallace und Angela Schiff gefunden werden, sind sie bereits völlig verwest und zudem mit Schleim überzogen. Dabei wurde das Paar erst seit drei Tagen vermisst. Scully und Mulder nehmen die Untersuchungen auf. Als Mulder noch einmal den Fundort erkundet, findet er dort wohlauf die beiden Eheleute vor. Sie erzählen, sie seien von Aliens entführt worden.

Nachdem man in Afrika ein mysteriöses Artefakt entdeckt hat, bringt ein Biologe es in die USA. Dort behauptet ein Wissenschaftler, ein beinahe identisches Stück zu besitzen. Der Biologe übergibt das Fundstück dem Mann – und wenig später verschwinden beide Wissenschaftler spurlos. Skinner setzt die Agenten Fox Mulder und Dana Scully auf den Fall an. Während Scully davon überzeugt ist, dass die Artefakte Fälschungen sind, beginnt Mulder plötzlich, Stimmen in seinem Kopf zu hören.

Fox Mulder befindet sich in kritischem Zustand im Krankenhaus. Sein Gehirn weist eine derart starke Aktivität auf, dass sie ihn auf Dauer töten würde. Ein Versuch Skinners, mit Hilfe von Michael Kritschgau Mulder wieder in die Gegenwart zurückzuholen, macht alles nur noch schlimmer: Mulder scheint unaufhaltsam seinem tödlichen Wahnsinn zu verfallen. Inzwischen macht Dana Scully, die sich mit mysteriösen Schriftzeichen an einem Raumschiff beschäftigt, eine seltsame Entdeckung.

FBI-Agent Fox Mulder wird aus dem Krankenhaus entführt. In einer Traumsequenz behauptet der mysteriöse „Raucher“, dass Mulder durch sein besonderes Genmaterial als einziger Mensch gegen die von den Außerirdischen in der Kolonisationsphase geplante Seuche immun ist. Der „Raucher“ entnimmt dem Agenten das Genmaterial und lässt es sich selbst implantieren. Mulder kommt nur mit dem Leben davon, weil ihn Dana Scully im letzten Moment aus dem Forschungslabor herausholt.

Fox Mulder und Dana Scully ermitteln in einem bizarren Mordfall: Ein junger Mann hat ein Loch im Kopf – und ihm fehlt das Gehirn. Eine Spur führt die FBI-Agenten zu einer Hamburger-Kette, in der Derwood Spinks, ein vorbestrafter Mörder, arbeitet. Als Spinks daraufhin nicht mehr zur Arbeit erscheint, scheint der Fall klar. Doch das ist ein Irrtum: Wenig später verschwinden zwei weitere Menschen auf geheimnisvolle Weise – und auf Fox Mulder wartet eine herbe Erfahrung.

Als sich vier ehemalige FBI-Agenten innerhalb eines halben Jahres das Leben nehmen und ihre Leichen anschließend aus den Gräbern verschwinden, recherchieren Mulder und Scully in diesem Fall. Mulder findet heraus, dass die Toten alle zur so genannten Millennium-Gruppe gehörten und bittet daraufhin Frank Black, den einstigen Star-Profiler des FBI, um Hilfe. Black erzählt Mulder von einem Mann, der nur ein Ziel hat: kurz vor dem Millennium das Ende der Welt heraufzubeschwören…

Als in einer Kleinstadt zwei Männer auf außerordentlich gewaltsame Weise ums Leben kommen, nehmen Fox Mulder und Dana Scully die Ermittlungen auf. Wie sich herausstellt, hat Max Harden, der Sohn des Sheriffs, in einer Höhle eine Kraftquelle gefunden, die ihm ungewöhnliche Schnelligkeit verleiht. Er bewegt sich so schnell, dass das menschliche Auge dies nicht mehr wahrnehmen kann. Und nun will sich Max an allen rächen, die ihm einmal Unrecht getan haben.

Als Henry Weems einen Flugzeugabsturz, einen Sturz vom Dach eines Wolkenkratzers und zwei Attentatsversuche überlebt, ist Fox Mulder überzeugt, dass der Mann ein Fall für die X-Akten ist. Gegen die Überzeugung von Dana Scully beginnen die FBI-Agenten zu ermitteln – und kommen einer merkwürdigen Geschichte auf die Spur: Henry braucht 100.000 Dollar, um die rettende Behandlung für seinen Freund Richie bezahlen zu können. Doch Henry hat Mafiaboss Catrona im Nacken.

Der Gefängnispriester Robert Orison hat seine eigene Vorstellung von Gerechtigkeit: Mit Hilfe von Massenhypnose befreit er den Frauenmörder Donald Pfaster, damit er ihn dann selbst im "Auftrag Gottes" richten kann. Doch der Plan schlägt fehl, Pfaster tötet den Priester und entkommt. Danach dringt er in die Wohnung von Scully, die er schon einmal ermorden wollte, ein.

Der „Unglaubliche Maleeni“ alias Herman Pinchbeck war ein Zauberkünstler der Sonderklasse. Nun hat sein Zwillingsbruder Albert Pinchbeck diese Rolle übernommen. Zusammen mit seinem jungen Protegé Billy will er dem psychopathischen Spieler Alvarez seine gerechte Strafe zukommen lassen. Ihr nächstes Ziel, ein sorgenfreies Leben, erstreben die beiden mit nicht ganz astreinen Methoden – weshalb sie es mit Fox Mulder zu tun bekommen, der den besseren Zaubertrick parat hat.

Ein junger Mann stirbt an zahlreichen Klapperschlangenbissen – zu einer Zeit, in der Schlangen ihren Winterschlaf halten. Da zudem keine Schlange gefunden wird, werden Fox Mulder und Dana Scully an den Tatort gerufen. Schon bald verdächtigen sie Enoch O’Connor, das Oberhaupt einer örtlichen fundamentalistischen Kirche, den Mann mit Schlangen getötet zu haben. Zudem soll er seine eigene Tochter geschwängert haben – und nun will er an ihr einen Exorzismus vornehmen.

Eine Familie wird von seltsamen Visionen heimgesucht. Als auf mysteriöse Weise die Tochter direkt unter den Augen ihrer Eltern verschwindet, geht FBI-Agent Fox Mulder der Sache nach. Er entdeckt unheimliche Übereinstimmungen zwischen diesem Fall und der vermutlichen Entführung seiner Schwester durch Aliens vor mehr als 25 Jahren. Er ist überzeugt, diesmal dem Geheimnis auf die Spur zu kommen. Doch dann erleben Dana Scully, Fox Mulder und Chef Skinner eine Überraschung…

FBI-Agent Fox Mulder sieht ein, dass er sich endlich den Dämonen aus seiner Vergangenheit und Gegenwart stellen muss. Auch sucht er nach wie vor nach einer Erklärung für die Entführung seiner Schwester Samantha. Er trifft den Hellseher Harold Piller, der schon mehrfach in Fällen von verschwundenen Kindern mitgearbeitet hatte. Piller weiß über Samantha Bescheid. Während sich die beiden zu einem Gräberfeld begeben, findet Dana Scully im Haus von Mulders Mutter rätselhafte Hinweise.

Im Willow Park von Los Angeles bei Vollmond: Deputy Wetzel erlebt einen Albtraum, als er von etwas Unheimlichem angegriffen wird. Während Sergeant Duthie am Verstand ihres Kollegen zweifelt, ist Fox Mulder überzeugt, dass ein Werwolf sein Unwesen treibt. Als in dieser Nacht ein Polizeimitarbeiter, eine Prostituierte und eine Gerichtsmedizinerin durch ihren schlimmsten Albtraum sterben, ist Mulder überzeugt, dass sich das Wesen von den Todesängsten seiner Opfer ernährt.

Die Videospiel-Produktionsfirma „First Person Shooter“ hat eine Weltneuheit zu bieten: Es handelt sich um ein Computerspiel, in das der Spieler persönlich eindringen kann, um in den virtuellen Welten die Bösewichter im direkten Kampf zu eliminieren. Bei einem Probelauf wird ein Spieler ganz real getötet. Fox Mulder und Dana Scully übernehmen den Fall. Es stellt sich heraus, dass eine nicht vorgesehene virtuelle Kriegerin in das Spiel gekommen ist – und Maitreya tötet gnadenlos.

Der Arzt Dr. Robert Wieder findet seinen Schwiegervater Dr. Thalbro erhängt und mit durchgeschnittener Kehle auf. Wenig später wird Dr. Wieders Ehefrau Nan von einer äußerst seltenen Krankheit befallen. Fox Mulder ist davon überzeugt, dass sich jemand mittels Schwarzer Magie an dem Arzt rächen will. Nach längerer Suche in den Krankenhausakten stößt Dr. Wieder auf den Fall einer Patientin, die er nicht hatte retten können. Deren Vater will sich nun an dem Arzt rächen.

Fox Mulder und Dana Scully untersuchen den Fall einer angeblichen Wunderheilung eines krebskranken Jungen in Virginia. Scully besucht den Jungen und entdeckt, dass dieser offenbar mit dem gleichen Chip, den auch sie im Nacken trägt, geheilt wurde. Danach trifft sie den geheimnisvollen Raucher, der ihr das ultimative Heilmittel für alle menschlichen Krankheiten anbietet, wenn sie sich mit ihm auf eine Reise begibt. Scully willigt ein – und erlebt eine böse Überraschung.

Fox Mulder soll das Verschwinden Martha Crittendons untersuchen. Einige Indizien deuten daraufhin, dass Martha mit der Geisterwelt Kontakt hatte. Als wenig später Marthas Leiche gefunden wird, verdächtigt man zunächst ihren Mann. Doch bald gibt es eine neue Spur: Fox Mulder ist überzeugt, dass eine eifersüchtige Ehefrau einen Dämon gerufen hat, um ihre Rivalin zu bestrafen. Wenig später hat Mulder eine erschreckende Begegnung mit dieser Frau, die sich in ein Monster verwandelt.

Mulder muss allein nach England fliegen, um das vorhergesagte Auftreten neuer Kornkreise zu beobachten, weil Scully keine Lust hat. Diese trifft durch einen Zufall ihren ehemaligen Lehrer und Geliebten Dr. Daniel Waterston wieder, der schwer krank ist. Um dem Mann das Leben zu retten, bittet Scully einen taoistischen Heiler um Hilfe. Dessen Wirken ist erfolgreich, worauf Waterston an eine gemeinsame Zukunft mit Dana Scully denkt. Doch Scullys Herz gehört jetzt Fox Mulder.

Dr. Scobie stirbt vor seiner Aussage gegen den Tabakkonzern „Morley Tobacco“ auf unerklärliche Weise. Wenig später gibt es ein zweites Opfer, und Mulder und Scully finden am Tatort und in der Leiche einen Schwarm Käfer. Wie sich herausstellt, hat der Konzern einen neuen Tabak entwickelt, der einen gentechnisch veränderten Käfer hervorgebracht hat. Dieser legt seine Eier beim Inhalieren im Körper ab. Als auch Mulder davon betroffen ist, scheint es keine Rettung mehr zu geben.

Fox Mulder und Dana Scully untersuchen einen Bombenanschlag auf die Krypta der St. Christ’s Church in Washington. Dabei werden sie von einem Drehbuchautor aus Hollywood, Wayne Federman, begleitet. Die FBI-Agenten entdecken die Leiche von Micah Hoffman, der in den 60er Jahren die Leitfigur der Gegenkultur gewesen war. Als Scully die Leiche obduziert, scheint diese sich zunächst als Zombie zu entpuppen. Doch als dann Hoffman quicklebendig wieder auftaucht, eskaliert die Situation.

In Kansas City tauchen zwei Frauen auf, die bis ins letzte Detail identisch sind. Wo sie gesehen werden, brechen urplötzlich fürchterliche Schlägereien aus: Als sich zwei Missionare krankenhausreif prügeln, untersuchen zwei FBI-Agenten den Fall – und fangen dann selbst eine Schlägerei an. Fox Mulder und Dana Scully stellen fest, dass es noch ein solches Zwillingspaar gibt – und wenig später geraten auch die beiden Agenten in eine Massenschlägerei, die es in sich hat.

Mulder und Scully ermitteln in einem merkwürdigen Fall: Dem Möbelladenbesitzer Gilmore ist der Mund zugewachsen, als sich sein Angestellter Anson Stokes gewünscht hat, er solle den Mund halten. Doch anstatt Anson Stokes bekommen die Agenten nur dessen Bruder Leslie zu Gesicht. Wie sich herausstellt, ist Anson nicht nur unsichtbar, sondern auch noch tot. Als man seine Leiche findet, macht Scully sie mit einem Puder sichtbar und stößt auf eine mysteriöse Vorgeschichte.

In Bellefleur, Oregon ist ein außerirdisches Raumschiff abgestürzt, was Detective Miles, der den Fall untersucht, entschieden dementiert. Doch Miles’ Sohn Billy, der vor sieben Jahren von Außerirdischen entführt worden war, alarmiert Fox Mulder und Dana Scully. Die beiden Agenten finden eindeutige Hinweise darauf, dass in Bellefleur Außerirdische am Werk sind. Während Billy eine schmerzliche Entdeckung machen muss, gerät auch Fox Mulder in die Gewalt der Außerirdischen.

Skinners neuer Vorgesetzter Kersh beauftragt FBI-Agent John Doggett mit der Suche nach dem verschwundenen Fox Mulder. Doggett, der mit allerlei Tricks agiert, gerät schon bald mit Dana Scully aneinander. Schließlich führt sie eine Spur zum Familiengrab der Mulders. Auf dem Grabstein ist der Eintrag „Fox Mulder 1961–2000“ zu lesen. Hat Mulder sein Verschwinden inszeniert? Doch dann finden sie Hinweise, dass Mulder von einem Ufo in der Wüste von Arizona entführt worden ist.

Während sich die Suche nach Mulder in der Wüste von Arizona intensiviert, führt Gibson Praise Scully zu der Annahme, dass sie ihrem Ziel kommt. Währenddessen informiert A.D. Kersh Agent Doggett, dass er als Mulders Nachfolger bei den X-Akten eingesetzt wurde.

In Idaho kommt es zu einer seltsamen Mordserie. Der Täter scheint kein menschliches Wesen zu sein. Doch mit dieser Ansicht stehen die Agenten Scully und Doggett allein. Schließlich findet Doggett heraus, dass vor 44 Jahren drei Jäger in der Umgebung eine Art Fledermaus-Mensch erlegt hatten. Doggett und Scully stoßen auf einen Bruder eines der damaligen Jäger – und dieser hütet ein Geheimnis, bei dessen Aufdeckung es für die Agenten schließlich um Leben um Tod geht.

Scully soll in Utah einem Gerichtsmediziner bei der Obduktion eines Mordopfers helfen, das gesteinigt wurde. Außerdem wurde am Tatort eine schleimige Masse gefunden, die schon in einer anderen X-Akte aufgetaucht war. Wenig später wird Scully von scheinbar harmlosen Leuten daran gehindert, einen kleinen Ort zu verlassen. Es handelt sich um Sektenmitglieder, die mit Dana Scully etwas ganz Bestimmtes vorhaben: Sie pflanzen der Agentin einen parasitären Wirtskörper ein.

Zehn Jahre, nachdem der kleine Billy entführt worden ist, taucht er unversehrt wieder auf – um keinen Tag gealtert! Da Billy nicht spricht, kann kein Licht in dieses unheimliche Geschehen gebracht werden. Agent Dogget versucht, einen Zeugen der damaligen Entführung zu finden, und hat tatsächlich Glück. Über diesen Zeugen kann er sogar den Täter ausfindig machen. Dieser gibt schließlich zu, Billy kurz nach der Entführung ermordet zu haben…

Staatsanwalt Martin Wells wird am 8. Dezember auf dem Weg ins Gefängnis von seinem Schwiegervater erschossen. Trotzdem erwacht er morgens erneut – und es ist der 7. Dezember. Wells ist des Mordes an seiner Frau angeklagt. Als er am 6. Dezember wieder erwacht, wird ihm klar, dass er sich in einer Art Retrospektive rückwärts durch die Zeit und den eigenen Fall bewegt. So lernt er auch den Mörder seiner Frau und dessen Motiv kennen. Wells versucht, in das Geschehen einzugreifen.

Die X-Akten: Hier werden Fälle gesammelt, in denen paranormale Phänomene eine Rolle spielen und die durch bekannte kriminalistische Vorgehensweisen nicht erklärt werden können. Die FBI-Agenten Fox Mulder und seine Kollegin Dana Scully werden mit der Aufgabe betraut, solche Fälle zu bearbeiten. Während die nüchterne Wissenschaftlerin Scully übernatürlichen Vorgängen mit viel Skepsis begegnet, ist sich Mulder sicher: Die Wahrheit ist irgendwo da draußen.

Immobilienmakler Carlton Chase fühlt sich bedroht. Im Polizeirevier beginnt er zu randalieren – und landet in der Arrestzelle. Dort wird er durch den Luftschacht erschossen. Dana Scully und Doggett durchsuchen Chases Büro und finden eine Spur, die zur Kammerjägerfirma der Brüder Dwight und Randall Cooper führt. Diese Firma scheint in dubiose Geschäfte verwickelt zu sein. Als wenig später Randall seinen Bruder ermordet, ergibt sich für Scully und Doggett eine völlig neue Spur.

Am Abend der Beerdigung von Ray Pearce stirbt auch dessen Arbeitskollege durch einen seltsamen Autounfall. Doch Scully und Doggett finden bald heraus, dass der Mann ermordet wurde – und alles deutet auf seinen verstorbenen Kollegen Ray als Täter hin. Als kurz darauf auch Rays Ex-Arbeitgeber, in dessen Firma man sich mit speziellen Metalllegierungen beschäftigt hat, auf die gleiche Weise ermordet wird wie Rays Kollege, gibt es wieder Hinweise auf den toten Ray Pearce als Täter.

20 Minuten nach seinem Eintreffen in einem Hotel in Washington wird Hugh Potocki tot aufgefunden. Scully stellt fest, dass der Mann vor circa 24–36 Stunden gestorben ist – also schon tot war, als er in Indien ins Flugzeug stieg. Scully glaubt, dass jemand Potockis Körper für eine illegale Einreise in die USA benutzt hat. Doggett lehnt dies als Hirngespinste ab. Doch wenig später kommt es zu zwei ähnlichen Fällen. Ein zwölfjähriger Junge bringt sie dann auf die richtige Spur.

Die Suche nach Fox Mulder führt den Agenten Doggett nach Squamash in Pennsylvania. Dort hatte der Verschollene im Fall der angeblich verschwundenen Marie Hangemuhl ermittelt. Nach der Befragung von Sheriff Frey und den Hangemuhls hat Doggett den Verdacht, dass sie nicht die Wahrheit sagen. Wenig später kommt der Ermittler einem geheimnisvollen Wesen auf die Spur, das sich Maries angenommen hatte. Daraufhin wird Doggett von Sheriff Frey hinterrücks erschossen.

In Boston wird ein Bahnpolizist mit schrecklichen Verstümmelungen in einem U-Bahnabteil aufgefunden. Zusammen mit einer kleinen Gruppe von Spezialisten ermittelt Agent Doggett unter der Erde, während Dana Scully den Einsatz von der Verkehrsleitzentrale aus überwacht. Kurz darauf weist einer der Männer die gleichen Verätzungen auf, die an dem Toten festgestellt wurden. Als Doggett in einem stillgelegten Tunnel drei weitere Leichen findet, eskaliert die Situation.

Ein gewisser Duffy Haskell erzählt Scully eine abstruse Geschichte: Er behauptet, seiner Frau sei während der Geburt von Ärzten ihr Baby gestohlen worden, und anschließend wurde sie selbst umgebracht. Doch Scully glaubt ihm nicht – bis sie die hochschwangere Mary Hendershot kennen lernt, die eigentlich unfruchtbar ist und fest davon überzeugt ist, dass ihr Kind während einer Entführung durch Außerirdische entstanden ist. Auch sie hat Angst, dass ihr die Ärzte das Baby wegnehmen.

Richie Szalay ist in Montana auf der Suche nach seinem Freund Gary, der kurz vor Mulder von Aliens entführt wurde. Dabei stößt er nachts in einem Feld auf die schwer verletzte Teresa Hoese, die ebenfalls von Außerirdischen gekidnappt wurde. Doggett aber glaubt mehr an ein Ritualverbrechen einer Sekte und schaltet die FBI-Agentin Monica Reyes ein. Tatsächlich stoßen die Beamten bei der Durchsuchung einer nahe gelegenen Farm auf den gesuchten Sektenführer Absalom.

Drei Monate nach der Beerdigung lässt Skinner gegen Doggetts Willen Mulders Leiche exhumieren, denn dessen Körper gibt immer noch Vitalzeichen von sich. Doggett erfährt von dem selbsternannten Endzeitpropheten Absalom, dass es Plan der Außerirdischen sei, ihre Entführungsopfer nach einer Art Transformation als Aliens wieder auferstehen zu lassen. Als Krycek nun einen Impfstoff zur Heilung Mulders anbietet, bleibt Skinner misstrauisch – und das zurecht!

Als ein Mann namens Howard Salt über den Zaun des Weissen Hauses klettert, um den US-Präsidenten vor der drohenden Invasion Ausserirdischer zu warnen, wird er von Sicherheitsbeamten erschossen. Daraufhin bricht Sektenführer Absalom aus dem Gefängnis aus und nimmt Agent Doggett als Geisel, um sich mit ihm im Statistischen Bundesamt Zutritt zu einem Raum mit gespeicherten Bevölkerungsdaten zu verschaffen. Doch auch Mulder hat sich vorgenommen, die Daten unter die Lupe zu nehmen.

Als Jeb Dukes seinen Bürojob verliert, wird er kurz darauf Zeuge, wie ein Krimineller in seinem Auto verbrennt. Doch zur Überraschung von Jeb steigt der brennende Mann aus und läuft durch ihn hindurch. Danach ist Jeb wie verwandelt und tötet seine Vorgesetzten, die ihn entlassen haben. Agentin Monica Reyes soll nun die Opfer untersuchen und hat dabei ein Déjà-vu-Erlebnis: Sie sieht die Toten kurz als Aschehaufen – die gleiche Vision wie bei dem einst ermordeten Luke Doggett.

Obwohl Mulder nicht mehr für die X-Akten zuständig ist, macht er Doggett auf den mysteriösen Tod eines mexikanischen Arbeiters auf einer Bohrinsel im Golf von Mexiko aufmerksam. Scully findet bei der Obduktion der Leiche heraus, dass der Tote von Natur aus gegen das Alien-Virus resistent war – im Gegensatz zu den restlichen Arbeitern auf der Plattform. Doch ihre Warnung erreicht Mulder und Doggett zu spät – die beiden werden von der infizierten Mannschaft angegriffen.

Scully geht in den Mutterschaftsurlaub, und Doggett bekommt eine neue Partnerin – Agentin Leyla Harrison. Als der alte Arlen Sacks ermordet wird, ahnt Doggett, dass ein Tier der Täter war. Kurz darauf werden er und Harrison in einem unterirdischen Tunnelsystem zu hilflosen Gefangenen eines überdimensionalen Salamanders, der ihnen Gift in die Augen spritzt. Mulder nimmt die Verfolgung des Reptils auf, das offenbar das dunkle Alter Ego des Wissenschaftlers Sites ist.

Als Scully entdeckt, dass Haushälterin Lizzie ihre Vitaminpillen manipuliert, gesteht diese, seit Jahren daran zu arbeiten, Klone aus einer menschlichen Eizelle und außerirdischer DNS zu produzieren. Scullys Baby sei etwas ganz Besonderes, ein perfektes Kind ohne menschliche Schwächen – und deswegen sei auch Miles hinter Scully her. Er scheint eine Art neuer Alien zu sein, mit dem die Außerirdischen die Erde erobern wollen – und offenbar ist er nicht der einzige seiner Art!

Doggett und Agentin Monica Reyes wollen die hochschwangere Scully möglichst schnell weit außerhalb von Washington in Sicherheit bringen. In Doggetts Geburtsort – einem verlassenen Nest in Georgia – bringt Scully dann ihr Baby zur Welt, den kleinen William. Inzwischen haben Mulder und Doggett herausgefunden, dass die obskuren Informanten Knowle Rohrer und Alex Krycek offenbar auch zu der neuen Spezies von Aliens gehören und gute Verbindungen zur FBI-Zentrale haben.

Agent John Doggett und seine Kollegin Monica Reyes erhalten einen anonymen Hinweis auf einen mysteriösen Todesfall: Carl Wormus, Leiter der Umweltschutzbehörde, ist mit seinem Wagen in den Potomac gestürzt und ertrunken. Doch Scully stellt bei einer Autopsie fest, dass Wormus von jemandem ertränkt worden sein muss. Als kurz darauf ein Mitarbeiter des Wasserwerks ums Leben kommt, der mit Chloramin zu tun hatte, beschließen Doggett und Reyes, dort ein wenig herumzuschnüffeln.

Doggett wurde bei seinen Recherchen im Wasserwerk von Shannon McMahon, einer Ex-Marine-Kollegin, unter Wasser gezogen und so vor Follmer gerettet. Shannon gehört zur ersten Generation biotechnisch manipulierter Elitesoldaten mit besonderen Fähigkeiten. Mittels manipulierten Chloramins im Trinkwasser sollen nun aus der US-Bevölkerung immer mehr ihrer Sorte entstehen. Die Ermittlungen führen Doggett und Reyes zu einem Navy-Schiff, das sich als riesiges Genlabor erweist.

Als ein älteres Ehepaar offenbar Opfer eines satanischen Ritualmords wird, glaubt Agentin Monica Reyes, die „Anwesenheit des Bösen“ persönlich zu spüren – aber Doggett misstraut ihren Empfindungen. Wenig später meldet eine Nervenklinik die Flucht eines gefährlichen Patienten und eines Aufsehers. Darauf verhören Doggett und Reyes in der Klinik den Patienten Joseph Kobold, der zuletzt mit den Verschwundenen zusammen war. Und Joseph scheint ein dunkles Geheimnis zu haben.

Als Agent John Doggett den mutmaßlichen Frauenmörder Lukesh observiert, wird er angeschossen und ist danach querschnittsgelähmt. Dubioserweise stammt die Patrone aus der Waffe von Doggetts Partnerin Monica Reyes, und auch Lukesh behauptet, die Agentin am Tatort gesehen zu haben. Doggett schließlich gibt an, Lukesh habe auf ihn geschossen und Monica Reyes die Kehle durchgeschnitten. Monica vermutet, dass Lukesh ein Wanderer zwischen den parallelen Welten ist.

An der High School von New Jersey kommt ein Schüler auf einer selbst initiierten „Volltrottel-Show“ bei einem blödsinnigen Stunt ums Leben. Doggett und Reyes recherchieren und stellen fest, dass der Junge nicht durch die Unfallverletzungen starb, sondern weil Fliegen ihm das Gehirn weggefressen haben. Als auch der Veranstalter der Stunt-Show von Fliegen angegriffen wird, führt die Spur zu Dylan, dem Sohn der Direktorin, – und der trägt ein furchtbares Geheimnis in sich.

Ein geheimnisvoller Informant macht Doggett und Reyes das Angebot, die Namen der genetisch manipulierten Supersoldaten zu nennen, mit denen die Agenten zuletzt zu tun hatten. Allerdings will der „Schattenmann“ sein Wissen nur an den verschwundenen Mulder weitergeben, da dieser als einziger die richtigen Verbindungen herstellen könne. Schließlich lässt sich Scully, die als einzige manchmal noch E-Mails von Mulder erhält, dazu überreden, den Kontakt mit ihm herzustellen.

John Doggett wacht völlig orientierungslos im Gefängnis der mexikanischen Stadt San Gradura auf und kann sich nicht mehr an seinen Namen erinnern. Schließlich sorgt ein Ganove namens Domingo für Doggetts Freilassung. Dieser erklärt ihm, dass er ein namenloser „Desaparecido“ – ein Verschwundener – sei und nun für ihn arbeiten müsse. Als Doggett aber herausfindet, dass Domingo im Namen der örtlichen Mafia Menschenschmuggel im großen Stil betreibt, droht ihm der Tod.

Doggett und Reyes untersuchen eine Serie von bestialischen Morden in Novi, Virginia, bei der zwei Teilnehmern einer Therapiegruppe bei lebendigem Leib die Haut abgezogen wurde. Zusammen mit Scully entdecken sie, dass es bereits 1868 in dem Ort vier Morde nach demselben Muster gab. Damals hatte der örtliche Sheriff vier Menschen lebendig gehäutet.

Als ein Motorradfahrer an Kanadas Grenze versucht, illegal in die USA zu gelangen und dabei in eine Schlucht stürzt, geht die Maschine in Flammen auf. Doch von dem Fahrer fehlt jede Spur. An der Absturzstelle findet das FBI lediglich mysteriöse Abdrücke, die stark jenen ähneln, die man bei einem an der Westküste Afrikas abgestürzten Ufo fand. Noch ahnt Scully nicht, dass ihr kleiner Sohn William von einer Ufo-Sekte für den künftigen Führer der Außerirdischen gehalten wird.

Bei Scullys und Reyes’ Versuch den Gesundheitszustand des Ex-FBI-Agenten Comer zu verbessern, um Informationen über den Verbleib von Scullys Sohn William und die Motive der obskuren UFO-Sekte zu erhalten, werden sie von FBI-Kollegen behindert und Comer getötet. Sekten-Führer Josepho kontaktiert Scully, schlägt ihr ein Treffen vor und stellt die Freilassung ihres gekidnappten Sohnes in Aussicht, wenn sie den Beweis erbringt, dass Mulder tot ist. Scully geht scheinbar auf die Bedingung des Entführers ein.

Kurz nachdem sich John Doggett und Monica Reyes nähergekommen sind, erleidet Monica einen schweren Autounfall und wird ins Krankenhaus eingeliefert. Als die Diagnose auf Hirntod lautet, will Doggett dies nicht einfach so hinnehmen und recherchiert auf eigene Faust. Mit Unterstützung der Aushilfspflegerin Audrey gelingt es ihm, Kontakt zu Monicas Seele aufzunehmen und sie vor den tödlichen Injektionen von Dr. Preijers zu retten, der einen schwunghaften Organhandel treibt.

Aufgrund einer fraglichen DNA-Probe wird Serienmörder Bob Fassl freigelassen. Agent Doggett, der Fassl damals verhaftet und für dessen Verurteilung gesorgt hatte, bittet Scully um eine erneute Untersuchung des DNA-Materials. Diese stellt dabei mit ihrer Kollegin Monica Reyes eine abenteuerliche Theorie auf: Fassl kann sich als tiefgläubiger Katholik seine Sünden nicht eingestehen und hat in seiner gespaltenen Persönlichkeit ein zweites Ich als brutaler Massenmörder entwickelt.

Bei einer mysteriösen Mordserie kommt Monica Reyes dem Täter mit Hilfe ihrer Numerologie-Kenntnisse auf die Spur. Dieser scheint seine Opfer nach deren Karmazahlen auszuwählen. Während ihr die Kollegen mit Skepsis begegnen, versucht Reyes sie verzweifelt von dieser Theorie zu überzeugen. Einzig John Doggett fällt auf, dass die Anordnung der Tatorte auf der Landkarte die Zahl sechs ergibt. Ferner lassen ähnliche Spuren an den Opfern die Vermutung zu, dass der Täter einen Ring mit drei Sechsen trägt. Handelt es sich um einen geisteskranken Satanisten oder gar den Teufel persönlich?

Alarmiert von ihrer Kollegin Leyla Harrison, die sich um den Enkelsohn einer Freundin sorgt, brechen Doggett und Reyes zum Wohnort des Kindes Tommy auf, dessen Mutter sich mit 16 Stichen in den Bauch umbrachte. Dort angekommen scheint erst alles normal. Eine Motorpanne zwingt die Special Agents dazu die Nacht im Hause von Tommy und seinem Vater Jeffrey zu verbringen und diese Nacht hat es in sich: Reyes bekommt fürchterliche Bauchkrämpfe, und Leyla blutet aus den Augen. Verursacher dieser Phänomene ist Tommy.

Der ehemalige Geheimdienstmitarbeiter Morris Fletcher bittet Reyes und Doggett um Schutz vor seinem derzeitigen Arbeitgeber, der ihn umzubringen versucht. Dafür bietet Fletcher dem FBI die Aushändigung einer „Supersoldatin“ namens Yves Adele an. Yves war früher eine Hackerkollegin der drei einsamen Schützen Byers, Langley und Frohike. Doch die drei glauben Fletcher nicht, da sie ihn als ständigen Lügner kennengelernt haben und versuchen, ihre Ex-Kollegin auf eigene Faust aufzuspüren, um sie an ihrer nächsten Mordtat zu hindern.

Ein von Brandnarben gezeichneter, geheimnisvoller Mann attackiert Agent Doggett in dessen Büro. Weil er über die Verschwörung der Regierung, deren Ziel es ist, die Wahrheit über die Existenz von Aliens zu vertuschen, bescheid weiß, hält man ihn erst für den verschollen geglaubten Mulder. Nur Scully erkennt seine wahre Identität – es handelt sich um Mulders Halbbruder Jeffrey Spender, ebenfalls ein Sprössling des Nichtrauchers. Währenddessen verabreicht Spender Scullys Sohn William heimlich eine Metallinjektion, die ihn für die Außerirdischen unbrauchbar machen soll. Um ihrem Sohn ein normales Leben zu ermöglichen, entschließt sich Scully William zur Adoption freizugeben.

Doggett findet aufgrund eines anonymen Hinweises eine in die Wand eines Mietshauses eingemauerte Frauenleiche. Mithilfe der scharfsinnigen Analysen des jungen FBI-Kadetten Rudolph Hayes recherchieren die Agenten, dass der Täter noch einen weiteren Mord begangen hat und auch der Mörder von Doggetts Sohn Luke ist. Doggett setzt nun alle Hebel in Bewegung, um Regali zu überführen. Doch der erweist sich als harter Brocken, der offensichtlich besonderen Schutz genießt.

In einem Vorort von L.A. sterben zwei Männer kurz hintereinander auf die gleiche Weise: Sie werden durch das Dach eines Hauses geschleudert und schlagen dann aus großer Höhe auf dem Boden auf. Doggett und Reyes nehmen das unscheinbare Vorstadthaus unter die Lupe und stoßen da auf den Sonderling Oliver Martin alias Anthony Fogelman, der über besondere psychokinetische Kräfte verfügt. Doch genau diese Kräfte verzehren Anthony – wendet er sie an, begibt er sich in Lebensgefahr…

Bei dem Versuch sich unerlaubt Zugang zum Militärstützpunkt Mount Weaver zu verschaffen, wird Mulder von einem Supersoldaten attackiert, den er beim Versuch zu fliehen versehentlich tötet. Mulder wird gefasst und in einem abgekarteten Prozess wegen Mordes zum Tod durch die Giftspritze verurteilt. Mulders ehemalige Kollegen Skinner, Doggett und Reyes befreien ihn und raten ihm dringend gemeinsam mit Scully die USA im Norden zu verlassen. Mulder und Scully wollen ihre Suche nach der Wahrheit so kurz vor dem Ziel nicht abbrechen und reisen daher nach Mexiko um vom Nichtraucher die Wahrheit über die Verschwörung der Regierung und der Außerirdischen zu erfahren.

Mulder, der vor einem Militärgericht wegen Mordes angeklagt und unerbittlich zum Tod durch die Giftspritze verurteilt wurde, wird überraschend von Skinner, Doggett und Reyes aus dem Gefängnis befreit. Sie raten ihm dringend, zusammen mit Scully die USA zu verlassen, da ihr Wissen eine Gefahr für das Establishment darstellt und sie mit weiterer Verfolgung rechnen müssen. Mulder aber will die Suche nach der Wahrheit nicht aufgeben und fährt stattdessen nach New Mexico…