Sjette sæson åbner med forløsningen på holdets eftersøgning af den seriemorder, som terroriserer Los Angeles, og som nu holder LAPD Kriminalassistent Spicer's datter som gidsel.

J.J.prøver at genforene en familie med deres forsvundne datter, mens BAU lider et tragisk tab.

Adskillige kvinder myrdes, og et genkendeligt mønster får Rossi til at kigge på en gammel sag, der har naget ham i 25 år.

Holdet profilerer en seriemorder, som går efter ægtepar.

En seriemorder går efter famillier i hele Midtvesten; Ellie Spicer stikker af fra sin plejefamilie og opsøger Morgan.

Holdet rejser til Detroit for at fange en morder, som de sidste tre år har slået til på "Devil's Night", byens præ-Halloween ritual.

Holdet jagter seriemordere i Indiana, som myrder eksotiske dansere og efterlader ligene på kornmarker.

En kidnappet kvinde myrdes i en gyde i Washington, D.C., og holdet må arbejde på højtryk for at fange morderen, før han slår til igen.

Holdet jagter en morder, som går efter børn på den Appalachiske Vej.

Holdet profilerer en morder, som går efter kvinde bag hegnet i et "gated community" i New Mexico, og Hotch beder en FBI-kadet om hjælp.

Morgan fortryder sin beslutning om at hjælpe en fange med at blive prøveløsladt, da manden myrder et menneske dagen efter sin løsladelse.

Da BAU efterforsker en række rituelle mord i Miami, lider Reid af voldsomme hovedpiner og hallucinationer, hvilket får ham til at frygte for sit helbred.

BAU er på sporet af et par unge elskende, som myrder sig vej gennem staterne; Prentiss får skræmmende nyheder fra sin tidligere chef.

BAU rejser til Los Angeles for at efterforske nogle usædvanlige mord i byen; Prentiss afslører mere om sin mystiske fortid.

BAU kaldes til staten New York for at efterforske mystiske forsvindinger; Prentiss hører foruroligende nyheder om en af hendes tidligere kolleger fra Interpol.

Reids forbindelse med et autistisk barn kan hjælpe BAU med at lokalisere drengens forsvundne forældre; Prentiss får hjælp af to tidligere Interpol-kolleger i jagten på sin gamle nemesis.

Prentiss mistænker sin gamle Interpol-nemesis for at have begået en række mord, hvilket får hende til at frygte for BAU's sikkerhed, da han nærmer sig.

Mens Prentiss konfronterer sin nemesis, Ian Doyle, én gang for alle, beder BAU et gammelt hold-medlem om hjælp for at finde Prentiss og fange Doyle.

BAU tager til Portland for at fange en bande mordmistænkte, før de udvælger sig endnu et offer.

BAU efterforsker en morder i Tampa, mens de håndterer tabet af Prentiss.

BAU sporer en morder, som forfølger universitetsstuderende; holdet kommer under streng inspektion af Strauss efter tabet af Prentiss.

BAU må tage til en ferieby i North Carolina, da en kvinde findes hårdt såret og en anden forsvinder.

BAU efterforsker lig fundet begravet på havbunden ud for Jacksonville; sagen bliver personlig for Morgan, da hans tante tror, hendes forsvundne datter er et af ofrene.