シーズン2最終話で、ギデオンを襲った悲劇―大切な友人であるサラを猟奇殺人犯フランクに殺されるという最悪の事件は、彼の心を引き裂き、深い喪失感と自責の念を与えていた。そんな中、アリゾナ州の大学で女子学生ばかりを襲う連続殺人が発生。警察は、初期のプロファイルで浮かび上がった大学の警備員を拘束するが、そこへ新たな犠牲者が―。ギデオンは模倣犯を疑うが、警備員は釈放された。しかし、その判断が更なる惨事を招くことに・・・。

アリゾナでの事件後、行方がわからないギデオン。一方、停職処分を受けたホッチは異動願いを出し、ストラウスからホッチの後任の座をオファーされていたプレンティスは、FBI辞職を申し出る。メンバー3人が欠ける中、ミルウォーキーで連続殺人事件が発生。被害者は全員30代の母親。拘束された後、心臓を抜き取られていた。そこへ新たな行方不明者が出る。防犯カメラには、被害者に近づく少年の姿が映し出されていた。

別荘の山小屋にリード宛の手紙を残し、姿を消したギデオン。一方、ホッチはBAUに残る決断をしていた。そんな中、ポートランドで、同じ場所から死因が異なる複数の遺体が発見される。全員が最近街に引っ越してきたばかりの一人暮らしの若者だった。JJは、被害者の特徴を公開し、警告を呼び掛けるが、翌日新たな犠牲者が出る。リードは被害者たちが不安障害を持っていることに注目し、犯人は被害者の恐怖を利用して殺害したのではないかと推測。そこから、ある精神科医の存在が浮かび上がる。

デンバー郊外で一家皆殺し事件が発生。この1カ月で3件目だった。いずれの事件も親たちは残虐な方法で殺している一方で、子供は麻酔薬で安楽死させていた。チームは、性格の異なる2人組の犯人像のプロファイルを発表する。その後4件目の事件が発生。ところが今回は長女キャリーだけは生き残った。キャリーの証言から、犯人たちが里親に育てられた経験を持つ可能性に気づいたチームは、子供の頃に里親の元で育ち、かつ麻酔薬にアクセス可能な人物を絞り込んでいく。

ヴァージニア州で、両親といとこの家族と共にモールに来ていた6歳の少女ケイティがいとこのジェレミーと一緒にいたゲームセンターの防犯カメラの映像には、ゲームセンターから出ていくケイティの姿がわずか7秒だけ映っていた。ぜんそくの持病をもつケイティの救出は緊急を要し、巨大なモールで時間との戦いが始まった。

モンタナ州で14ヵ月間に女性3名が行方不明になっていた。いずれもブルネットの若い白人女性。そして、4人目の女性が夫と子供を残して車ごと姿を消す。州警察が車を発見するも、運転していた男ゴーリングは警官を道連れに手榴弾で自爆。しかし、誘拐された女性は車に同乗していなかった。事件現場は、政府を敵視するミリシア（民間武装組織）が存在する地域だったため、BAUは慎重に捜査にあたる。ゴーリングの住居付近で、行方不明女性の射殺死体が発見されるが、発見直前に殺された様子から、ゴーリングに共犯者がいる可能性が高まる。

フロリダ州で女子学生が行方不明になり、3日後に上半身が発見される。下半身は死後ワニに食われており、死因は喉を切り裂かれたことだった。指が切断され、胸にペンタゴンが刻まれ、更に死ぬ直前に指を食べさせられていたことが判明。宗教がらみの事件という疑いがあることから、ロッシたちは教会を訪れる。モーガンが信仰に対する複雑な思いを抱えていることを見透かすかのように、ロッシはモーガンに神父への聞き込みを担当させる。そんな中、新たな若い女性が行方不明に。BAUは、容疑者は被害者の捜査協力に集まった信徒たちの中にいる可能性が高いとして捜査を進める。

カフェで出会った男コルビーとディナーを楽しんだガルシアは、自宅前での別れ際、彼から突然銃撃を受ける。弾は心臓近くまで達し、ガルシアは緊急手術中に心停止に陥る。ホッチの指示により、この事件の捜査に集中するチーム。ところが、現場には指紋や薬莢は残されておらず、有力な証言もなく、捜査は難航。ガルシアの代わりにデータベースを扱う分析官ケヴィンが呼ばれ、彼女のシステムで情報検索を始める。すると、そこに暗号化されたデータがあることが発覚。ガルシアを対象に内部監査が入ることになり、BAUによる捜査は禁止されてしまう。そんな中、BAUのオフィスに1人の保安官補が姿を現し・・・。

ロサンゼルスで2週間に7人の惨殺事件が発生。被害者らは、暗い路地で鋭利な刃物により腕などを切り落とされており、犯行が次第に凶悪化する傾向を示していた。現場に入ったBAUは、犯人は単独であり、精神疾患を患っているとのプロファイリングを導き出す。そんな中、今度はギャングのリーダーの自宅で6人が残忍な手段で殺害される事件が起きた。JJが会見を開き、プロファイリングで得た犯人像を公表すると、ロス市警に情報の電話が入り始める。寄せられた情報から、ある有名なコミック作家が浮かび上がった。

ヴァージニア州で6週間に3人の若い女性が姿を消した。最初の被害者が工具のような物で切断された跡のあるバラバラ死体となって古戦場で発見される。27年前にも同じような未解決の事件があったため、ロッシは、当時事件を担当していた元保安官に協力を要請する。ガルシアは、当時、誘拐され監禁されたが自力で逃げ出した女性がいたことを突き止める。彼女に当時の事情を聴いたプレンティスとモーガンは、彼女が何かを隠していると感じていた。一方、元保安官の記憶をたどり、27年前、連続誘拐が止んだ時期に姿を消した男をあぶりだすが、その男は既に死亡していた。

仲良しの女子高生ケイティとリンジーが、映画館に行ったまま行方不明になる。18時間後、女性の絞殺死体が1体発見された。顔と手がつぶされていたため身元確認に手間取るが、携帯電話に残されていたメッセージの声からケイティであることが判明。残されたリンジーの救出に賭けるBAU。被害者分析のためリンジーの自宅捜索をする中で、リンジーの父ジャックがマフィア関連事件の証人保護下にあることが明らかに。そんな中、近隣の空き家から10代の少年の刺殺体が発見された。

FBIフィラデルフィア支局の女性捜査官ジル・モリスからロッシに連絡が入る。野心的な彼女はかねてからロッシのファンで、貸倉庫から発見された資料が性犯罪事件に関わると確信し、ロッシに捜査協力を依頼。資料は拷問に関する日誌などだったが、ロッシはBAUの最優先事件ではないと判断。しかし、ジルは証拠品の毛髪を見せ、ロッシを説得する。現場入りしたチームは、日誌にあった拷問方法が5年前の事件と一致することを突き止める。一方で、捜査を進めるうちにジルのスタンドプレーが目立ち始めていた。

ホッチとリードは、研究のため死刑執行を控えた連続殺人犯の面接に向かうが、彼が協力に応じた危険な理由にはまだ気づいていなかった・・・。一方、ロッシのオフィスに書類が散乱しているのを見て異変を感じたプレンティスは、彼が20年前のダブル殺人事件を捜査するため、ガルシアに口止めした上でインディアナ州へ向かったと知り、モーガン、JJと共に後を追う。両親を斧で惨殺された幼い子供たちを、20年間見守ってきたロッシ。しかし、訪ねてきたロッシを長女コニーは拒絶。贈り物もやめてほしいと訴えるが、その贈り主がロッシでないとわかり、新たな戦慄が走る。

ピッツバーグ警察のベイルマン刑事からJJに連絡が入る。この3カ月で5人の自殺者が出た。いずれも3カ月前に起きたダンスパーティー会場の火災で死亡した子供たちの親だという。他殺の可能性は低いと考えたモーガンは捜査協力を渋るが、ロッシはピッツバーグ行きを決断する。BAUが現地入りして間もなく、新たな自殺者が出る。検視の結果、うなじに小さな注射跡が見つかった。チームは、悲惨な状況から遺族を救えるのは“死”だけだと信じる“死の天使”による犯行を疑い始める。

テキサス州で民家爆発事件が発生。犠牲者は家の主人ノリスと娘のジョーダンと見られ、爆発直後に現場に駆けつけた2名の保安官が、その場で銃殺された。BAUの現場検証により、殺された保安官の1人サヴェージは、死亡後にも至近距離から撃たれていることが判明。ノリスとサヴェージ両社に恨みを持つ者の線でプロファイリングを進めると、サヴェージの息子オーウェンの存在が浮かび上がる。リードの調査によって、オーウェンが学校で悪質ないじめにあっていたことがわかった。そんな中、爆発事件の犠牲になったと思われていたジョーダンは生存しているとわかり・・・。

休暇でマイアミに来ていたニューオーリンズの警官チャールズの遺体が、海に浮かぶ。旅行者が同じように絞殺される事件が2カ月で3件起きていたことから、マイアミ警察はBAUに捜査を依頼。チャールズの遺体の身元確認のためにマイアミに現れたのは、かつてニューオーリンズで事件を共に捜査したラモンテーン刑事だった。JJとラモンテーンはプライベートで交際中だったが、JJはチームには知られないようにふるまっていた。チャールズの足取りを辿る中、彼がマイアミでゲイバーに通っていたことが判明。プロファイリングによって、犯人像はゲイの男性ばかりをターゲットにして誘い出している者へと絞り込まれていく。

セミナーでボストン訪問中のホッチとロッシは、地方検事からプロファイリングの依頼を受ける。妻による夫殺害事件で、妻は犯行を自供していたが、弁護士は虐待の末の正当防衛を主張しているという。夫婦の子供らに面会したホッチたちは、家族ぐるみで母親に心理的虐待を与えていた可能性を示唆する。一方、BAUには、2年間にわたってストーカーに悩まされ続ける女性が面会にやってきた。半年前にアトランタからメリーランド州に転居した彼女は、またストーカーに居場所を突き止められたという。チームが現場入りして間もなく、新たな手紙と箱が届き・・・。

4年前、ヴァージニア州で起きた“ブルーリッジの絞殺魔事件”の容疑者マトロフは、FBIに追い詰められた末、屋上から落下し、4年にわたり昏睡状態にあったが、彼が目を覚ましたことで、裁判が始まることになった。裁判の担当検事シシは、法廷での証言をホッチに依頼する。BAUは、チームをあげて事件を洗い直すが、マトロフは過去の記憶を全て失っていた。リードは、記憶を呼び覚ますことができる脳指紋検査という方法があることを思いつく。弁護士は検査を強く拒否したが、マトロフ自身は受けたいと申し出た。一方、彼が昏睡状態で入院中、一人の女性が頻繁に見舞いに訪れていたことがわかる。

FBIニューヨーク支局長ケイト・ジョイナーからホッチに連絡が入る。マンハッタンで発生した5件の無差別連続銃殺事件への協力依頼だった。ジョイナーは、この件を解決しないと解任されることになっているため切迫していた。一方、自分がその後任候補になっていると知り戸惑うモーガン。そんな中、6人目の被害者が出る。今回も、白昼に22口径で顔を撃つ手口は同じだが、初めてタロットの“死神”カードが現場に残されていた。ガルシアは、監視カメラ映像から犯人が複数いる可能性を報告。複数犯、対監視システムの使用、FBI動向の把握、階級組織―それらはまさにテロリズムの特徴と一致する。チームに緊張が走り、それぞれが運命の夜を迎えようとしていた・・・。