Mentre Firenze piomba nel caos, Leonardo e Lorenzo lottano aspramente per fuggire dalle forze di Riario.

Lorenzo riesce a ritornare a palazzo con l'aiuto di Da Vinci. Riario intanto continua il suo viaggio. I Pazzi subiscono il loro destino e sono impiccati come punizione per la loro cospirazione.

Le sanzioni del Papa contro Firenze spingono Lorenzo a prendere decisioni difficili; intanto Leonardo continua la sua ricerca del Libro delle Lamine e Lucrezia cerca nuovi alleati a Roma.

Leonardo e Riario si rendono conto che trovare la Volta Celeste sarà molto più difficile di quanto pensassero. Lorenzo nel frattempo rimane coinvolto negli schemi di Ferrante mentre Lucrezia incontra suo padre in segreto e gli chiede dei suoi piani.

Leonardo e gli altri raggiungono finalmente la costa ma vengono subito rapiti da un popolo indigeno che li metterà a dura prova. Lorenzo e Pietro arrivano a Napoli per cercare di aiutare Firenze, ma Alfonso li ostacola.

La ricerca del Libro delle Lamine mette a rischio la vita di Leonardo e dei suoi alleati, e nonostante le prove affrontate, Da Vinci dovrà risolvere un ultimo mistero prima di raggiungere la Volta Celeste. Clarice è coinvolta in una storia d'amore con Carlo De Medici mentre Lucrezia colpisce il figlio del Sultano.

Riario e Leonardo sono in attesa della morte mentre Zoroastro pensa a un piano di fuga. Lorenzo cerca un'udienza con Re Ferrante. Firenze sta per cadere nelle mani di Federico.

Leonardo ritorna a Firenze ma trova la città nelle mani di Duca Federico. Tuttavia, con l'aiuto di Carlo, Da Vinci si rivolterà contro Federico grazie all'uso di una delle sue invenzioni.

Leonardo si reca a Otranto in cerca di vendetta, ma una volta sul posto vede che la flotta ottomana è pronta ad attaccare le sponde italiane. Per far fronte a questa minaccia, si stringerà un'improbabile alleanza.