Hannibal hat ein neues Leben begonnen. Um allerdings die Stelle des Kurators und Übersetzers im Palazzo Capponi zu bekommen, muss er den eigentlichen Kandidaten Dr. Roman Fells aus dem Weg räumen. Hannibal nimmt dessen Identität an, um nicht erkannt zu werden. Er lernt den Dichter Anthony Dimmond kennen, der ihn jedoch als den Massenmörder identifiziert. Es beginnt ein Spiel um Leben und Tod …

Will und Abigail haben das große Massaker überlebt und beschließen nun, Hannibal zu suchen. Will erinnert sich, den Mörder von dem Normannen-Dom in Palermo sprechen gehört zu haben. In der Kapelle angekommen, eröffnet sich ihnen ein grauenhaftes Bild: Anthony Dimmond – tot und zu einem riesigen Herz verknotet …

Will Graham reist nach Litauen. Er vermutet Hannibal dort zu finden, da es sich um den Ort seiner Jugend handelt. Auf dem Wohnsitz der Familie Lecter findet er einen Gefangen in einem Kerker, sowie dessen Kerkermeisterin Chiyoh. Die beiden entpuppen sich als ein weiteres Experiment Hannibals. Nach einem kleinen Zwischenfall im Kerker hat Will nun eine weitere Verbündete auf seiner Suche nach dem Serienkiller.

Dr. Fredrick Chilton hat den Anschlag überlebt und sinnt nun auf Rache. Er rottet sich mit zwei anderen zusammen, denen Lecter Schaden zugefügt hat: mit dem entstellten Mason Verger und Dr. Alana Bloom, die den Sturz aus dem Fenster nur knapp überlebte. Die drei fassen den Plan, Will als Köder für Lecter einzusetzen.

In Florenz suchen gleich mehrere Personen fieberhaft nach Lecters genauem Aufenthaltsort. Während Jack Crawford und Inspector Pazzi nach Hinweisen fahnden, reisen auch Will und Chiyoh per Zug nach Florenz, haben aber ganz unterschiedliche Ziele.

Im Vorhof der Uffizien in Florenz treffen Will Graham und Hannibal aufeinander. Dabei wird Will von Chiyoh in die Schulter geschossen. Wenig später wird Bedelia von Inspektor Benetti bestochen: Er will sie gehen lassen, wenn sie ihm einen Hinweis zu Hannibals Aufenthaltsort gibt. Jack zweifelt an Wills Loyalität, während Mason in den Staaten Hannibals Gefangenschaft plant.

Hannibal und Will sind in Masons Hände geraten. Dieser möchte auf der Farm seine gnadenlosen Rachepläne in die Tat umsetzen: Hannibal soll nicht nur zusehen, wie Wills Gesicht abgenommen wird, sondern auch, wie er selbst verspeist wird. Auch für seine Schwester Margot hat Mason eine „Überraschung“ parat. Er hat ihre Eizellen einer Sau eingepflanzt, die nun trächtig ist. Alana möchte, dass Hannibal Will befreit und schneidet seine Fesseln durch – kann sie ihm wirklich vertrauen?

Hannibal erklärt sich bereit, Will bei der Aufklärung des Falls zu unterstützen. Bereits nach Durchsicht der Akten kann Hannibal wertvolle Tipps liefern. Alana, die inzwischen die psychiatrische Anstalt leitet, rät Will von der Zusammenarbeit mit Hannibal ab. Indessen erfährt der Mörder Francis Dolarhyde, dass sein Idol Hannibal in die Ermittlungen eingebunden wurde, was ihn mit Stolz erfüllt und noch mehr anspornt.

Der Rote Drache und der Kannibale schließen Freundschaft: Per Telefon offenbart Francis Hannibal, dass er sich in den Roten Drachen verwandeln will. Diese Information behält Hannibal jedoch für sich. Um seine Transformation weiter voranzutreiben, schlägt Francis die Kuratorin des Brooklyn-Museums nieder und verspeist das Aquarell des Künstlers William Blake.

Bei einer weiteren „Sitzung“ in der geheimen Telefon-Therapie von Francis durch Hannibal gibt letzterer seinem Bewunderer einen Auftrag. Francis soll die Familie von Will Graham umbringen. Doch Wills Frau Molly kann sich retten – der Mordversuch schlägt fehl. In der Zwischenzeit erfahren Alana und Jack von Hannibals Telefonaten mit Francis und bestrafen ihn dafür, indem sie ihm alle Gefängnis-Annehmlichkeiten entziehen.

Will und Bedelia du Maurier arbeiten in einer Therapie-Sitzung heraus, dass Hannibal in Will verliebt sein muss. Daraufhin fasst Will den Plan, den Roten Drachen durch eine Anzeige im „TattleCrime Magazine“ zu provozieren. Das Ziel ist es, den Drachen zu einem Angriff auf Will zu treiben und ihn so in eine Falle zu locken.

Francis erschießt sich in seinem Haus mit einer Jagdflinte. Daraufhin gehen Will und die anderen davon aus, dass Der Rote Drache nun endgültig tot sei. Doch Francis lauert Will in dessen Motelzimmer auf und eröffnet ihm, dass er ihm „begegenen“ wolle. Will, Jack und Alana beschließen daraufhin, Hannibals Flucht zu inszenieren. Es kommt zum Showdown zwischen dem Kannibalen, dem Roten Drachen und Will.