在莱克特家发生了毁灭性的血案之后，汉尼拔在意大利为自己建立了新的生活，同时还有他自己的心理医生贝德莉亚陪伴。

威尔·格雷厄姆的伤口已经愈合，在那起几乎夺走他生命的恐怖事件发生八个月后，他前往欧洲，寻找汉尼拔·莱克特。与此同时，一名意大利督察认为莱克特和他20年前追捕的一名杀手是同一个人。

威尔·格雷厄姆继续寻找汉尼拔·莱克特，并前往汉尼拔在立陶宛的童年住所。与此同时，杰克-克劳福德来到意大利，希望在悲剧再次发生之前找到威尔并进行干预，而贝德莉亚警告汉尼拔不要破坏他们的新生活。

弗雷德里克·奇尔顿在经历了一次毁容的枪击后，现在专注于召集支持力量来抓捕汉尼拔，并以威尔为诱饵。杰克因贝拉的健康状况不佳而分心，但他恳求威尔放弃寻找汉尼拔的冒险想法。同时，阿拉娜·布鲁姆采取了不同的方法，可能会与梅森·维杰合作，利用他的大量资源。

杰克-克劳福德和帕齐警官寻找线索，以接近汉尼拔·莱克特在佛罗伦萨的位置，但梅森·维杰提供的财富承诺威胁到了帕齐对救赎的追求。与此同时，威尔·格雷厄姆和千叶前往佛罗伦萨，他们都肩负着寻找汉尼拔的使命，但对预期的结果有分歧。在其他地方，当阿拉娜·布鲁姆继续与梅森·维杰合作时，她越来越担心所有参与者的安全。

威尔·格雷厄姆和汉尼拔在佛罗伦萨的乌菲兹美术馆的前院相遇。在这个过程中，威尔的肩膀被千叶射中。稍后，贝德莉亚被贝内蒂探长收买了。他想放她走，如果她给他提供汉尼拔的下落的线索。杰克怀疑威尔的忠诚度，而梅森则计划在美国抓捕汉尼拔。

利欲熏心的意大利警方把汉尼拔和威尔交给梅森，然后试图除掉杰克，伪装成汉尼拔的作品，被千代阻止。感激的杰克告诉了千代梅森庄园的位置。餐桌上，梅森通知汉尼拔和威尔，在科戴尔的协助下，他要换上威尔的脸，再亲口吃掉汉尼拔。为笼络玛戈特，梅森吐露，摘除子宫时他将玛戈特的卵子转移并和自己的精子结合，成功代孕。玛戈特的杀兄心意果然动摇，惊喜的她来到汉尼拔面前，汉尼拔提醒她，梅森绝不会如她所愿，诱导玛戈特动手，嫁祸给血债无数的自己。见到伤痕累累的威尔，阿拉娜悔恨不已，以解救威尔为条件释放了汉尼拔。换脸术前，为报复威尔咬伤自己，科戴尔给他注射了兴奋剂却未麻醉。满怀期待的梅森苏醒时，发现脸上盖的是科戴尔的面皮。原来玛戈特发现了梅森所谓的“代孕母亲”竟然是一头腹怀死婴的母猪。在汉尼拔的帮助下玛戈特与阿拉娜成功取到了梅森的精液，溺死了他。在千代的掩护下，汉尼拔抱着威尔逃出庄园。千代答应守护汉尼拔。威尔想彻底忘记汉尼拔的一切，再不相见。杰克带队，终于将“切萨皮克开膛手”汉尼拔抓捕归案。

汉尼拔虽然自愿被捕，但以精神失常为由，摆脱了13条命案的死刑命运，被关入巴尔的摩犯罪精神病院。三年后，成为医院院长的阿拉娜在隔离区外幸灾乐祸。汉尼拔提醒她还欠自己一条命。不学无术的奇尔顿凭捏造汉尼拔的故事大发横财，一次探视时“不经意”地提起，汉尼拔已过时，下一本书要描写最近灭门惨案凶手“牙仙”。“牙仙”其实是媒体的外号，他本人视自己为“伟大的红龙”的化身。不幸的童年和残缺的唇颚使他的压抑心理不断累积，扭曲的性格在他看到一幅名为《伟大的红龙与日光蔽体的女人》的画作后醍醐灌顶。他制作了一副和外婆相同的残疾假牙，还把《红龙》纹上了后背，走上了“蜕变”的不归路。焦头烂额的杰克不得不再次求助于威尔，但威尔已与妻子和继子组成家庭，不愿参与。妻子看到被害家庭合影，有所触动，同意威尔出山。深夜，威尔取出汉尼拔的来信。信中，汉尼拔劝威尔维持现状，不要再办案。这反而令威尔下定决心。原来“牙仙”的称号是因为凶手在被害母亲身上留下的咬痕。在威尔的重建现场能力帮助下，联邦调查局找到了凶手指纹，重建其畸形的牙齿。下次满月案发只有三周多，威尔对杰克坦白，如果想完全恢复自己的移情能力，只能面见汉尼拔。同一家医院内，同样的两个人，一窗之隔的景象似曾相识。

威尔到医院寻求汉尼拔的帮助。汉尼拔嗅出了威尔的变化：结婚养狗当继父，但他仍然答应出力。威尔再见汉尼拔感到不安，阿拉娜认为汉尼拔不安好心，要拿走书籍绘画马桶剥夺其尊严以示惩戒。汉尼拔视威尔为家人，不断陷入“两人的女儿”阿比盖尔相关的记忆宫殿，回忆炮制死亡的假象，如何引诱她走出亲生父亲的影响，巴尔的摩血腥之夜接到威尔电话后对她的决定。威尔受汉尼拔启发，到被害人家后院重现场景，发现了代表“红龙”的“中”字。遇到了不折不挠的女记者弗雷迪·劳兹，不欢而散。晚上与妻子莫莉通话，却梦见自己以红龙的方式杀了她。弗朗西斯·多拉德不断受到“红龙”的影响，甚至觉得长出了龙尾。生活中结识了同事，乐观的盲女莱芭，双方互生好感。他冒名律师给汉尼拔打来电话，对汉尼拔十分推崇，认为两人精神相通，告诉他自己将转世为红龙。

威尔·格雷厄姆和杰克·克劳福德确信，随着满月的临近，弗朗西斯·杜尔将再次出手，但由于没有可靠的线索，他们仍然无法预测红龙杀手名单上的下一家。由于确信汉尼拔·莱克特可以带领联邦调查局找到杜尔，阿拉娜·布鲁姆为汉尼拔提供了一个救赎的机会。与此同时，杜尔与他对生活中唯一美好事物的感受作斗争--他的同事瑞巴。

威尔·格雷厄姆和联邦调查局利用弗雷德里克·奇尔顿博士的专业知识，希望利用弗雷迪·劳兹作为他们的传声筒，引诱弗朗西斯·杜拉尔德进入伏击圈。当威尔对杜尔的同情心开始影响他脆弱的心灵时，贝德莉亚·杜莫里埃警告说，威尔此刻最应该关注的杀手是他自己。同时，杜尔感觉到联邦调查局正在逼近，并发起了一个可怕的结局。

为了不顾一切地杀死弗朗西斯·杜拉尔，威尔·格雷厄姆利用汉尼拔·莱克特设计了一个狡猾的计策。得知他的计划后，贝德莉亚·杜莫里埃表示担心，威尔的行为不仅会危及他的生命，还会危及他周围人的生命。随着结局的临近，威尔在与汉尼拔的博弈中仍然毫不退缩--即使这意味着要与他自己最黑暗的恐惧面对面。