Den anerkjente legen Hannibal Lecter befinner seg på høyden av sin karriere. Både som psykiater og seriemorder. Psykopaten Hannibal opererer med sin egen agenda og hengir seg til sine bekmørke sider. Psykiateren Hannibal blir hyret av FBI for å bistå atferdsekspert og spesialagent Will Graham i jakten på seriemordere, og for å ivareta Grahams mentale helse.

FBI jakter en seriemorder som bruker døde mennesker som gjødsel. Forholdet mellom Hannibal og FBI-agent Will Graham intensiveres og sammen må de forhindre at datteren til den avdøde seriemorderen Minnesota Shrike blir det neste offeret til gjødselmorderen. Samtidig blir Grahams oppsiktsvekkende talent som etterforsker gransket av en pågående tabloidjournalist.

Syv jenter er fortsatt savnet i kjølvannet av Minnesota Shrikes drapstokt. Spesialagent Jack Crawford har en teori om at den avdøde seriemorderens datter, Abigail, er medskyldig i farens ugjerninger. Voldelige og ustabile omstendigheter i etterforskningen fører til at Abigail blir stående i gjeld til Hannibal.

kjølvannet av et brutalt drap på en tilsynelatende lykkelig familie avslører Will og Jack en rekke barnekidnappingssaker hvor barna har vendt seg mot sine foreldre.

Etterforskerne og Hannibal Lecter er på sporet av en morder som lager «engler» av sine ofre. Samtidig sliter Jack med en personlig krise.

Dr. Abel Gideon, som allerede sitter fengslet i Baltimore State Hospital for the Criminally Insane, avslører at han er den famøse seriemorderen The Chesapeake Ripper, som aldri ble funnet. Will og Jack besøker ham for å se om det er hold i påstanden.

En mann blir funnet død i et hotellrom. Offeret har fått nyren fjernet, noe som får Jack til å tro at seriemorderen the Chesapeake Ripper er tilbake.

FBI-agentene Will og Jack jakter på en morder som lager strenger til instrument av menneskelige innvoller. Hannibal Lecter hjelper til, men har sin egen agenda og fortsetter sitt vridde spill i skyggene.

En monolitt bestående av 17 menneskekropper blir funnet på en strand. FBI får ansvar for etterforskningen med hjelp fra Hannibal Lecter. I prosessen med å finne hva ofrene har til felles, deler Abigail en mørk hemmelighet med Hannibal.

FBI-agent Will Graham stiller spørsmål ved sin egen mentale helse når han beveger seg i sinnet til en morder som er overbevist om hun selv er død. Parallelt viser Hannibal Lecter sine mest ekstreme sider under et legebesøk.

Dr. Abel Gideon klarer å rømme fra fengsel og setter ut på en hevntokt mot sine tidligere terapeuter. Samtidig slåss FBI-agent Will Graham med sin galopperende mentale krise. Hannibal fortsetter sitt skrudde skyggespill.

Hannibal tolker sitt komplekse forhold til FBI-agent Will Graham med sin egen terapeut. I mellomtiden har Jack Crawford spørsmål ved Wills virkelighetsforståelse i kjølvannet av en teori om «Copy Cat Killer».

Sesongavslutning. FBI-agent Will Grahams mentale forvitring ender i tragedie når han tilsynelatende har tatt livet av Abigail Hobbs. Med seg selv som sin eneste forsvarer, forsøker Will desperat å bevise at han er i ferd med å bli lurt i en felle av den ekte Copy Cat killer. Hannibal Lecter stiller opp, men motivene er vikarierende.