Quando o FBI pega o caso de estudantes universitárias desaparecidas, Jack Crawford (Laurence Fishburne) recruta Will Graham (Hugh Dancy), um talentoso expert em perfis criminais com uma visão única na psicologia dos serial killers, como consultor. Jack também busca a ajuda do brilhante psiquiatra Dr. Hannibal Lecter, sem saber que ele não é apenas um dos mais bem sucedidos assassinos seriais de todos os tempos, mas também um canibal. Depois de um imitador atacar, Will e Hannibal se unem para localizar o criminoso.

Will Graham, agora oficialmente um investigador especial do FBI, ajuda Jack Crawford e a equipe da Unidade de Análise Comportamental (BAU) na procura por um assassino que enterra suas vítimas vivas para cultivar cogumelos. Nas sessões de terapia, Hannibal começa a ganhar a confiança de Will, enquanto eles se aproximam por compartilhar a responsabilidade por Abigail (convidada especial Kacey Rohl). Hannibal ainda ajuda Will a mostrar seus verdadeiros sentimentos por ter matado Hobbs. Enquanto isso, Freddie Lounds (convidada especial Lara Jean Chorostecki) fica bisbilhotando a investigação da BAU.

Jack levanta a hipótese de que Abigail pode ter ajudado seu pai, Garret Jacob Hobbs, em seus assassinatos em série. Contra o conselho da Dra. Alana Bloom, mas seguindo o de Hannibal, Abigail volta para Minnesota, onde ela descobre o quão violenta é a hostilidade contra ela e sua família. As coisas vão de mal a pior quando um assassino imitador mata um amigo de Abigail. Hannibal sugere que eles escondam o corpo para proteger a garota, mas o segredo possui um custo.

Will faz uma descoberta assustadora sobre as crianças e Hannibal vai contra o conselho médico! Uma série de assassinatos de famílias acontece, e Will determina que eles foram realizados por uma criança desaparecida de cada família, que foram sequestradas e sofreram lavagem cerebral de sua “nova família” para matar sua antiga. Contra a recomendação de Alana, Hannibal encontra Abigail fora do hospital para algumas práticas psiquiátricas fora do comum, com a finalidade de alinhar sua lealdade a ele.

Will e sua equipe procuram um serial killer cujo ritual sanguinário inclui cortar a carne das costas das vítimas, transformando-a em asas de anjo. O retorno ao trabalho pesa na psique de Will, e Hannibal tenta aumentar o distanciamento entre Will e Jack. Já a esposa de Jack Crawford se afasta dele e começa a ver Lecter como seu terapeuta, tentando superar o fato de que está morrendo. Para completar, Beverly tenta se conectar com Will em um nível mais pessoal.

Um assassino que copia outros deixa Jack desnorteado. Enquanto isso, um antigo colega de faculdade acredita ter o Estripador de Chesapeake em sua custódia. Para completar, Jack lida com sua dor se aproximando de Hannibal.

A unidade investiga um assassinato envolvendo a remoção de órgãos, ao mesmo tempo em que Jack suspeita do retorno do Estripador de Chesapeake. Enquanto isso, pesadelos tomam conta de Will. Para completar, Hannibal inicia sua sedução perante Alana ao visitar sua própria terapeuta.

A unidade caça um serial killer que desenterra suas vítimas e cria um totem com seus corpos, transformando-os em um troféu macabro. Quando o corpo de Nick Boyle é encontrado, Jack e Alana questionam Abigail sobre a morte. A aparição do corpo também faz com que Will entenda alguns dos segredos de Abigail. Mais tarde, Abigail concorda em escrever um livro com Freddy Lounds e, no processo, revela seu grande segredo a Lecter.

A equipe investiga o assassinato de duas vítimas cujos rostos foram mutilados da mesma maneira. Pela primeira vez, Will contamina uma cena de crime pensando que cometeu o primeiro assassinato, e um exame mostra que ele está sofrendo de “encefalite avançada”. Mas Hannibal intimida o médico, Dr. Sutcliffe, para lhe dizer que ele está bem. Enquanto isso, a equipe não acredita quando Will diz, que quando estava revisitando a cena do crime sozinho, ele viu uma misteriosa mulher que pode estar envolvida. Com seus medos alimentados por Hannibal, Will retorna ao Dr. Sutcliffe para mais exames, e o médico acaba morto.

Após a morte de Georgia Madchen em uma explosão, Will afirma que o assassino que copia outros está vivo. O time liga Abigail às vítimas de Minnesota e querem prendê-la, apenas para descobrir que Will a retirou do hospital. As alucinações de Will se intensificam, o que faz com que ele perca Abigail em Minnesota. Ao mesmo tempo, a manipulação sutil de Hannibal convence Jack de que Will é capaz de matar. Para completar, Hannibal faz uma revelação surpreendente para Abigail.

Quando Will retorna de Minnesota sem Abigail, Hannibal entrega Will. Ao mesmo tempo, Jack e o time encontram fortes evidências de que Will matou não apenas Abigail, mas também é responsável por todos os crimes do assassino que copia os outros serial killers. Jack e Alana começam a aceitar o fato de que Will é mesmo capaz de matar. Mais tarde, Will é preso e, em uma desesperada tentativa de escapar, quebra seu próprio dedão para sair das algemas. Para completar, Will leva Hannibal de volta a Minnesota para limpar seu nome e provar a culpa do Dr. Lecter, mas, antes que possa, a situação vira de forma inesperada.

Hannibal frames Will, convincing Jack and Alana that Will's the copycat killer.