Dr. Pierce ist wieder zurück in Chicago und schon wartet ein neuer Fall auf ihn. Diesmal braucht Donnie seine Hilfe. Der Sexualstraftäter Cyrus Dunham soll belangt werden, doch nur ein Opfer traut sich, gegen ihn auszusagen. Donnie vermutet, dass die anderen Mädchen von dem Stockholm Syndrom betroffen sind und Pierce soll das Gericht über dieses Phänomen belehren. Während des Verfahrens bricht plötzlich die Anwältin Linda Mullane zusammen und stirbt. Sie wurde angeschossen, doch niemand bemerkte den Schuss. Daniel schlussfolgert, dass Linda schon mit der Verletzung in das Gerichtsgebäude kam. Scheinbar litt sie unter einer seltenen Krankheit, wodurch sie keinen Schmerz verspürt.

Bei einem Banküberfall wird ein Junge, Dillon, als Geisel genommen, kurze Zeit später wird er jedoch frei gelassen. Da Dillon an einer Entwicklungsstörung leidet, ist er besonders naiv und sieht nur das Gute in einer Person. Pierce soll ihn befragen und findet heraus, dass zwei Männer an dem Raubüberfall beteiligt waren und einer von ihnen scheint ebenfalls krank zu sein. Moretti verdächtigt einen Bankmitarbeiter, der schon seit zwei Monaten krankgeschrieben ist. Sie nehmen den Bankkassierer Shane fest, der denkt, schon bald sterben zu müssen. Doch Pierce erkennt, dass die Symptome auch zu einer anderen, weniger gefährlichen Krankheit passen.

Moretti arbeitet an einem bisher ungelösten Mordfall. Sie besucht die Familie des getöteten Mädchens, Silvie Pavel, und erfährt dort von einem Video, welches die Lösung sein könnte. Darauf ist Elena Douglas zu sehen – mit ihr arbeitete Silvie zusammen für eine Wohltätigkeitsorganisation. Auf dem Video behauptet Elena, vom Teufel besessen zu sein und Silvie umgebracht zu haben. Als Pierce und Moretti die Frau befragen wollen, platzen sie mitten in eine Teufelsaustreibung. Doch Pierce geht viel mehr von einem Tumor in ihrem Kopf aus. Elena kann geheilt werden, doch sie behauptet noch immer, Silvie getötet zu haben, da die Stimmen es ihr befahlen. Aber Pierce ist skeptisch.

Kate und Pierce sollen den Mord an dem berühmten Neurowissenschaftler Landon Jennings aufklären, einem Pionier auf dem Gebiet der künstlichen Intelligenz. Der Fall stellt sie vor Rätsel, weil Jennings zu Hause in seinem hermetisch verschlossenen Arbeitszimmer ermordet wurde. Sein Computer war mit seiner Firma vernetzt, die daran arbeitete, menschliches Bewusstsein für die Ewigkeit zu erhalten. In der Firma macht der Projektleiter Dr. Esper Kate und Pierce mit L-Dub bekannt, einem Hologramm, das nach Jennings’ Abbild gebaut worden war. Von dessen angeblicher Intelligenz lässt sich Pierce nicht beeindrucken. Er glaubt vielmehr, dass das Hologramm vom Mörder dazu programmiert wurde, aus der Klimaanlage in Jennings’ Arbeitszimmer ein Gas ausströmen zu lassen, an dem der Wissenschaftler erstickte. Doch wer war dann der Programmierer?

Kate Moretti soll eine Kindesentführung aufklären. Doch dann stellt sich heraus, dass es sich bei der vermeintlichen Entführung bloß um eine Spielzeugpuppe handelte. Donnie will die „Puppenmutter“ Lucy anklagen, doch Daniel Pierce ahnt, dass mehr dahinter steckt und Lucy die Puppe tatsächlich für ihr Baby hält. Die Situation wird noch komplizierter, als herauskommt, dass die Entführerin Betsy die Tat nur begangen hat, weil die Puppe ihrem verstorbenen Sohn Cody ähnelte. Als Lucy dann tot aufgefunden wird, muss Pierce herausfinden, wer im Verborgenen in diesem Theater ‚die Puppen tanzen lässt‘.

Auf einer Vernissage lernt Dr. Daniel Pierce die geheimnisvolle Josephine kennen, die als Jugendliche Modell für ein inzwischen sehr wertvolles Triptychon stand. Als der Galeriebesitzer infolge eines epileptischen Anfalls, den eine Video-Installation auslöst, stirbt, tippt Pierce sofort auf Mord. Zusammen mit Kate weist er nach, dass der Künstler Kaos das Video manipuliert hat. Es sollte für ein Ablenkungsmanöver sorgen, damit ein Dieb unbemerkt das mittlere der drei Bilder stehlen und durch eine Fälschung ersetzen konnte. Auf der Suche nach dem echten Bild gibt es für Pierce ein Wiedersehen mit der schönen Josephine, mit der er die Nacht verbringt. Als Kaos ebenfalls ermordet wird, wollen Pierce und Kate den Fälscher des Bildes ermitteln und so den Mörder ausfindig machen.

Daniel Pierce wird mit der Vergangenheit konfrontiert, als die verweste Leiche von FBI Agentin Anne-Marie Bishop entdeckt wird. Damals hatte er mit ihr in einem Fall ermittelt, in dem ein Serienmörder psychisch Kranke mit Heroin umgebracht hat und es wie eine Überdosis aussehen ließ. Agentin Bishop wurde daraufhin selbst entführt und Pierce erlitt einen psychotischen Schub und landete ein halbes Jahr in der Klinik des Psychiaters Dr. Josiah Rosenthal. Entgegen aller Warnungen lässt Pierce sich darauf ein, Kate bei den Ermittlungen zu helfen. Ein Opfer, das überlebt hat, Tasha Ogden, bringt sie auf die Spur eines gewissen Duxbury, dessen Tochter einst von einem Verrückten ermordet worden war, den er in Selbstjustiz umbringen wollte. Doch Pierce ist davon überzeugt, dass der wahre Mörder sie auf Duxburys Spur gesetzt hat. Und schließlich bekommt der Wahnsinn auch ein Gesicht.

Kate und Donnie erleben hautnah mit, wie ein Scharfschütze 12 Schüsse auf das Kluczinski Gebäude abgibt. Da die FBI Agentin Nina Curtis verletzt wird, geht Crawford von einem Terroristen aus, der FBI Beamte umbringen will. Aber Pierce ist sicher, dass der Schütze es auf das Röntgengerät in der Eingangshalle abgesehen hat. Bald wird der Schütze ausfindig gemacht: Alex White, ein paranoider EHS-Patient, der an Zählzwang (Arithmomanie) leidet. Um ihn dingfest zu machen, muss Pierce ein Auto klauen und wird dabei von einer Wahnvorstellung in Form eines Fernfahrers begleitet. Die Situation wird aber brenzlig, als auch Pierce persönlich in Berührung mit einer Kugel kommt.

Daniel Pierce wird gleich zwei Mal in einer Nacht aus dem Bett geklingelt. Erst will sein an Alzheimer erkrankter Vater ihm von seiner neuen Freundin, dem Ex-Playboy-Bunny Ruby, erzählen. Dann fleht Donnie ihn an, ihm zu helfen, denn er ist soeben neben der ermordeten Shelby in deren Wohnung erwacht und kann sich an nichts erinnern. Donnie ist sicher, dass er mit K.O.-Tropfen betäubt wurde und dass man ihm den Mord anhängen will, um seine Kandidatur zum Stadtrat zu torpedieren. In Frage kommen Donnies Gegner Gillespie, Shelbys eifersüchtiger Ex Tim Russo und seine eigenen Wahlkampfhelfer. Doch manchmal ist eine unerfüllte Liebe gefährlicher als der Wunsch nach politischer Macht!

Nachdem Dr. Daniel Pierce ein schweres Trauma erleidet, müssen sein Vater und sein Freund Paul Haley entscheiden, ob sich Daniel einer riskanten Operation unterziehen soll. Darüber hinaus arbeitet Daniel an einem Mordfall, der ihn daran zweifeln lässt, was er sieht und hört.

Kate Moretti ermittelt verdeckt in einem Fall, in dem der Besitzer einer Fleischfabrik von Tierschutzaktivisten brutal ermordet wurde. Dr. Daniel Pierce hilft, den Fall zu lösen. Doch darüber hinaus bereitet ihm die Entscheidung, Kate ein überaus persönliches Geständnis zu machen, Kopfzerbrechen.

Dr. Daniel Pierce und Kate Moretti untersuchen den Mordfall eines Diplomaten und eines Reporters, der international hohe Wellen schlägt. Privat versucht Moretti sich an der Formulierung des Eheversprechens, welches sie Donnie an der Hochzeit geben möchte.

Eine Studentin wird ermordet aufgefunden und ihr psychisch labiler Freund wird beschuldigt, die Tat begangen zu haben. Doch Dr. Daniel Pierce hat seine Zweifel daran und nimmt den jungen Mann in Schutz. Während Kate und Donnie tief in ihren Hochzeitsvorbereitungen stecken, muss Pierce sich seinen Gefühlen stellen.

Am Tag ihrer Hochzeit, kurz bevor der Trauung, verschwindet Kate und kurze Zeit später erhält Daniel Pierce einen Anruf ihres Entführers. Die Forderung: Der zum Tode verurteilte Serienmörder Dr. Josiah Rosenthal soll im Austausch mit Kate freigelassen werden. Mithilfe eines Tricks – der Donnie und Pierce selbst hinter Gitter bringen könnte – gelingt es den beiden, Rosenthal von den anderen Beamten abzuschirmen und so die Geisel-Gefangenen-Übergabe einzuleiten. Diese gelingt zwar und Kate ist in Sicherheit, doch auch ein Serienmörder ist nun wieder auf freiem Fuß.