Der Chirurg Michael Holt trifft nach langer Zeit seine Ex-Frau Anna wieder und verbringt einen Abend mit ihr. Am nächsten Tag erfährt er jedoch, dass sie seit zwei Wochen tot ist. Während Michael an seiner Zurechnungsfähigkeit zweifelt, ist Annas Geist hartnäckig: Sie bittet den Arzt, die Leitung ihres Armen-Krankenhauses zu übernehmen. Indes behandelt Michael in seiner Privatklinik eine junge Tennisspielerin: Ihrer Karriere zuliebe lässt er sich auf eine riskante Maßnahme ein.

Michael sträubt sich immer noch dagegen, Annas Clinica Sanando weiterzuführen und dort den Armen zu helfen. Nachdem er auf der Beerdigung seiner Ex-Frau einem Einwandererkind hilft, ändert sich seine Einstellung jedoch allmählich … Derweil fordert auch die Arbeit in seiner eigenen Klinik Michaels Einfühlungsvermögen: Nachdem er einem befreundeten Paar zunächst zur Schwangerschaft gratulieren konnte, stellt sich heraus, dass die werdende Mutter einen Hirntumor hat.

Michael hat eine Bewerberin für die Leitung von Annas Klinik – doch trotz ihrer exzellenten Referenzen zweifelt er an Dr. Kate Sykora. Mit seiner Skepsis vergrault der begnadete Arzt seine nicht minder talentierte Kollegin schon im ersten Gespräch. Vorübergehend übernimmt Michael die Sprechstunde in der Clinica Sanando deshalb selbst. Doch dort macht ein neuer Patient ihn ratlos: Der junge Vater hat ein Herzproblem, doch er will sich partout nicht behandeln lassen.

Dr. Kate Sykoras erster Arbeitstag steht unter keinem guten Stern: Sie und Michael sind noch nicht an der Clinica Sanando angekommen, als ein Auto ins Vorzimmer rauscht. Doch Kate lässt sich nicht aus der Ruhe bringen … Michael bekommt es in seinem Krankenhaus derweil mit einem jungen Mann zu tun, der Stimmen hört. Wie sich herausstellt, ist dem Patienten mit klassischer Medizin allein nicht geholfen. Nach langem Zögern beschließt Michael, Anton zu konsultieren.

Bei einer Sprechstunde in der Clinica Sanando begegnet Michael einem alten Bekannten: Vor einigen Jahren hatte er den Footballspieler Donnie operiert. Nun lebt der Sportstar auf der Straße und leidet offenbar an Demenz. Michael überweist ihn zur näheren Untersuchung sein Krankenhaus. Zudem hat der Chirurg einen guten Freund in Behandlung: George, der ihm bisher seine Drogenvergangenheit verschwiegen hat. Nun muss er ihn aufgrund seiner Symptome auf HIV untersuchen.

Der junge Skateboardfahrer Steve kommt in die Clinica Sanando. Michael entdeckt auffällige Blutergüsse, für die sein Patient nur fadenscheinige Erklärungen hat. Als Steves Vater kurz darauf im Wartezimmer scheinbar grundlos ausrastet, macht er sich ernsthafte Sorgen um den Jungen. Der gesteht, dass sein Vater, der zuvor ein friedfertiger Mann war, ihn seit einigen Monaten schlägt. Michael hält den Persönlichkeitswandel für ein Symptom und ordnet weitere Untersuchungen an.

An Thanksgiving wird ein Patient mit Atemnot in die Clinica Sanando eingeliefert. Gerade als Kate und Zeke ihn intubiert haben, findet eine Schwester in der Jacke des Mannes eine Anordnung, dass er nicht wiederbelebt werden möchte. Nun will kein anderes Krankenhaus den Mann aufnehmen – aus Angst verklagt zu werden, wenn er wieder bei Bewusstsein ist. Michael muss sich derweil um Ritas Sohn kümmern: Der Afghanistan-Soldat ist auf Heimaturlaub und hat einen schweren Verkehrsunfall.

In Michaels Sprechstunde bricht die trockene Alkoholikerin Eileen mit Herzkammerflimmern zusammen. Wie sich herausstellt, hat sie vor Kurzem wieder angefangen zu trinken. Ihre Tochter Rachel ist entsetzt – bei einem Streit der beiden erleidet Eileen einen Schlaganfall. In der Clinica Sanando diagnostizieren Kate und Michael eine junge Lehrerin zunächst mit einer ansteckenden Hirnhautentzündung. Doch der erste Verdacht ist falsch – und ihre wahre Krankheit ist noch schlimmer …

Michael zieht sich einen Leistenbruch zu, doch die Schmerzen halten ihn nicht von der Arbeit ab: Zufällig entdeckt er die Akte einer Patientin von Anna, Mary. Seit dem Tod ihrer Ärztin hat sie keine Medikamente mehr bekommen. Der Arzt glaubt, dass sie nicht nur an Diabetes leidet. Michael und Autumn bringen die verwirrte Frau in die Klinik. Dort behandelt Kate den 12-jährigen Dante. Der Schüler ist ein Hypochonder – und ernsthaft krank: Er wurde von einem Blitz getroffen.

Auf einer Party lernen Michael und E-Mo Charlie kennen, einen ziemlich aufgedrehten Künstler mit auffallend großem Output. Als er Michael von Kopfschmerzen und Unwohlsein berichtet, erhärtet sich der Verdacht des Spitzenmediziners, dass Charlie ein Hirntumor hat. Er muss dringend behandelt werden … In der Clinica entbindet Kate die 16-jährige Maribel, die auf der Straße lebt. Dorthin will sie mit ihrem Baby nicht zurückkehren – und verschwindet kurz darauf ohne ihr Kind.

Shari, die wie eine Schwester für Kate ist, bricht beim Basketball zusammen. Um sicherzugehen, dass die begnadete Sportlerin die beste Versorgung bekommt, besteht Kate darauf, dass Michael sie behandelt. Der hat selbst beim Joggen einen neuen Patienten aus dem Hudson River gefischt: Der Mann lag bewusstlos im eiskalten Wasser. Als er aus dem Koma erwacht, erfahren die Ärzte kaum mehr über ihn, als seine Vornahmen, während sich seine mysteriösen Symptome häufen.

Michael behandelt in der Clinica ein Mädchen mit einer Schnittwunde, als deren Vater zusammenbricht. Der Arzt versorgt ihn, doch kurz darauf kollabiert er erneut. Kate und Zeke übernehmen den Fall, da Michael zum Gericht muss. Sein Patient Jake Preston hat ein Feuer gelegt haben, bei dem drei Menschen starben. Dank Michaels Aussage wird er jedoch freigesprochen. Ein paar Stunden später nimmt eine Frau Kate und ihre Kollegen als Geisel – sie will mit Michael sprechen.

Die Pop-Sängerin Shawnee sucht bei Michael Rat: Sie ist seit Längerem erschöpft, hat starke Kopfschmerzen und ist ziemlich schlecht gelaunt, weil beides ihr geplantes Comeback verhindert. Während sich die berühmte Patientin diversen Untersuchungen unterziehen muss, treten weitere Beschwerden auf. Derweil trifft in der Clinica ein kleines Mädchen ein, das dieselben Symptome wie Shawnee aufweist. Kate und Michael versuchen eine Verbindung zwischen den beiden zu finden.

Lily, eine alte Schulfreundin von Michael hatte einen Unfall und kommt mit einer Kopfverletzung in die Klinik. In einer Not-OP rettet ihr Michael das Leben. Doch dann erleidet Lily einen Schlaganfall.

Michael Holt ist ein begnadeter Neurochirurg. In seiner New Yorker Klinik behandelt er betuchte Patienten und führt auch selbst ein komfortables Leben. Doch dann hat der Arzt eine Begegnung, die ihn aus der Bahn wirft: Ihm erscheint der Geist seiner Ex-Frau Anna. Sie leitete die Clinica Sanando, ein kostenloses Krankenhaus für sozial Schwache. Sie appelliert an Michael, ihr Werk fortzusetzen. Ist der Egozentriker bereit, dafür sein Leben und sein Weltbild umzukrempeln?