De onzekere en timide Ryan heeft het zwaar in het leven. Wanneer de knappe buurvrouw Jenna hem vraagt of hij een dag op haar hond Wilfred wil passen. Ziet hij tot zijn eigen grote verbazing geen dier in hem, maar een zelfverzekerde, volwassen, man die een hondenpak draagt. Terwijl de twee de dag samen doorbrengen, weet Wilfred op Ryan in te praten. Hij doet Ryan zijn angsten en zelfs zijn depressieve gedachten vergeten met zijn pijnlijk oprechte woorden. Van nu af aan gaan de twee samen genieten van de onvoorspelbaarheid en de gekte van het leven rondom hen.

Ryan ziet in hond Wilfred nog steeds een volwassen man en ondertussen zelfs een vriend met wie hij kan praten en veel plezier maakt. Zo neemt hij hem mee naar vele plaatsen waar Wilfred nog nooit geweest is. Tussendoor hoopt hij ook punten te scoren bij zijn buurvrouw Jenna door haar voor te stellen om in haar plaats met Wilfred naar de dierenarts te gaan. Jenna geeft hem wel het advies om het huisdier mee te lokken met een smoesje, aangezien hij er een hekel aan heeft. Daarom verzint Ryan dat ze samen naar de film gaan. Hij voelt zich verraden door Ryan dat hij hem Jenna's geheim vertelt.

Wilfred denkt een ingenieus plan te hebben bedacht wanneer hij inbreekt bij Spencer, de onsympathieke buurman van Ryan. De hond breekt de man zijn raam, steelt zijn wiet en laat bewust de portefeuille van Ryan achter op de plaats van de misdaad. Zo wil hij een confrontatie uitlokken tussen de twee vijandige buurmannen.

Kristen, de zus van Ryan, verzwikt haar enkel wanneer ze een afhaalmaaltijd wil achterlaten voor de deur van Ryan. Overtuigd dat hij zich ook kan redden zonder de hulp van Kristen, stelt Ryan voor dat broer en zus de rollen eens omdraaien. Hij wil haar verzorgen en vervoeren tot haar voet weer beter is. Spijtig genoeg voor Wilfred betekent dit dat Jenna genoodzaakt is om haar hond naar een hondenopvang te brengen. Wilfred kan het duidelijk niet vinden met Darryl, de eigenaar van de hondenkennel. Dit plaatst Ryan voor de zware keuze tussen een goede vriend zijn voor Wilfred en een zorgzame broer zijn voor Kristen...

Ryan schaamt zich enorm wanneer Jenna hem moet indekken als een oude vriend van haar hem vraagt wat hij doet om de kost te verdienen. De oude vriend deed vrijwilligerswerk in derde wereldlanden, terwijl Ryan nog nooit zoiets heeft gedaan. Zijn schaamtegevoel doet Ryan beseffen dat hij dringend iets betekenisvol moet doen met zijn leven. Daarom besluit hij om ook te gaan werken als vrijwilliger en dat in een lokaal ziekenhuis samen met zijn goede vriend Wilfred. Hij en Ryan worden al snel opgehemeld als ware helden in het hospitaal, al dan niet terecht.

Wilfred is het stoere haantjesgedrag van Drew, de geliefde van zijn baasje Jenna, zo beu dat hij Ryan om hulp vraagt. Hij wil voor eens en voor altijd van de strenge Drew af. In eerste instantie probeert Ryan zijn beste vriend af te wimpelen, maar al snel weet Wilfred toch weer op hem in te praten. Wanneer de twee vrienden te horen krijgen dat Drew bij Jenna zal intrekken, treden ze meteen in actie.

Ryan helpt zijn zus Kristen wanneer ze een feest organiseert ter ere van haar baas. Dat is hij zijn bazige zus immers nog verschuldigd nadat hij geld van haar heeft geleend. Hoewel ze blij is met zijn hulp, is ze absoluut niet tevreden dat Ryan zelf een gast heeft meegebracht: Wilfred. Ze snauwt hem toe dat hij nog meer geobsedeerd is door deze hond dan door Sneakers, hun huisdier uit hun kinderjaren. Het zint Wilfred absoluut niet dat Ryan nog een andere hond graag heeft gezien, ook al leeft die nu niet meer. Hij wil dat Ryan de andere hond compleet vergeet, ook al gaat dat ten koste van Kristens feest.

Catherine, kunstenares en de moeder van Ryan, voelt zich na twintig jaar in een rustoord weer de oude en wil haar vrijheid terug. Haar dokter ontvangt Ryan in het sanatorium om hem mee te delen dat zijn patiënte het beste bij haar zoon kan intrekken. Ryan is echter nog steeds niet vergeten dat ze hem zoveel jaren geleden alleen heeft achter gelaten om zich vrijwillig te laten opnemen. Wilfred daarentegen is in de wolken. Hij ziet in Catherine de moeder die hij nooit heeft gehad en is zelfs zo blij met haar komst dat hij Ryan weet te overtuigen om haar in huis te nemen. Toch kan Ryan zijn afkeer van het verleden en van haar gedrag niet verbergen...

Ryan is niet de meest sociale man en de laatste tijd lijkt zijn asociale gedrag zelfs een hoogtepunt te bereiken. Wilfred is bezorgd dat zijn vriend zich afsluit van de buitenwereld en besluit om hem te helpen. Jenna vraagt Ryan om het jaarlijkse buurtfeest bij te wonen en zo in contact te komen met de nieuwe buurtbewoners, maar hij stuurt zijn kat en trekt zich terug in de kelder. Dat is echter buiten hond Wilfred gerekend, die weer zijn origineelste methodes bovenhaalt om Ryan voor de zoveelste keer zijn eigen angsten te helpen overwinnen.

Ryan begint zich af te vragen hoe lang hij zijn vriendschap met Wilfred nog zal volhouden. Hij heeft immers het gevoel dat de hond Ryans pogingen om zijn leven te verbeteren onophoudelijk ondermijnt. Niet veel later ontmoet hij een man die Wilfred ook hoort spreken en ziet als een volwassen man in een hondenpak. Ryan is dan ook geneigd om de man te geloven wanneer hij zegt dat de vriendschap met Wilfred Ryans leven zal verprutsen.

Ryan ontmoet de knappe, Italiaanse Cinzia en zijn bewondering voor haar lijkt al snel wederzijds te zijn. Hij is aangenaam verrast wanneer ze na amper twee dagen vraagt of Ryan met haar meereist naar Italië. Ervan overtuigd dat hij bij haar het levensgeluk gevonden heeft, pakt Ryan zijn spullen bijeen en zoekt hij een nieuwe huurder voor zijn huis. Zijn geluk blijkt echter van korte duur wanneer Wilfred zijn vriend Ryan voor een moeilijke keuze plaatst: vertrekken met Cinzia en dus Wilfred en diens baasje Jenna met problemen achterlaten, of zijn eigen geluk opofferen om zijn buurvrouw Jenna te kunnen helpen...

Ryan heeft besloten om toch maar niet mee te reizen naar Italië, maar hij vraagt zich af hoe hij Jenna in godsnaam kan helpen om haar job te behouden. Wilfred dwingt Ryan om haar op alle mogelijke manier te helpen, zelfs met de meest slinkse en onorthodoxe methodes, maar daar wil hij niet op ingaan. Wilfred heeft echter een mooi voorstel: als Ryan Jenna kan helpen, dan zal Wilfred ervoor zorgen dat haar vriendje Drew verdwijnt, zodat Ryan Jenna eindelijk voor zich heeft...