Mentre indagano sull'omicidio di un anziano pensionato, i detective della Major Crimes scoprono il cadavere di una donna nell'abitazione di fronte. I due omicidi sembrano legati alle rapine che da qualche tempo avvengono nelle case del quartiere. Alcuni indizi però non collimano.

Dopo un lungo inseguimento da parte della polizia, il conducente dell'auto in fuga si schianta e muore sul colpo. Nell'urto, il bagagliaio si apre e viene sbalzato fuori il corpo di Justin Henson, uno psichiatra. Gli agenti scoprono che Henson è stato ucciso con tre colpi di pistola alla schiena e durante le indagini si fa cosi' strada l'ipotesi di un omicidio su commissione.

Una giovane modella viene brutalmente uccisa nel proprio appartamento a calci e pugni. Il primo a essere sospettato e' il suo ex fidanzato, un esperto di Arti Marziali ma la testimonianza del fratello lo scagiona. i sospetti ricadono allora su un fotografo che era solito spiare le modelle che passavano nel suo studio.

Provenza, Flynn e Buzz sono chiamati per disturbo della quiete in un hotel di lusso. Mentre cercano di farsi spiegare da un originale coppia di coniugi il motivo del loro litigio, Buzz trova un uomo, Danny Egan, morto nella vasca da bagno. La prima ipotesi e' che si tratti di suicidio, ma, dopo l'autopsia, diventa chiaro che Danny e' stato ucciso.

Nonostante un cruento fatto di sangue sia avvenuto in strada, nessuno sembra aver visto e sentito nulla e le relative indagini sono gravemente ostacolate dal clima di omertà. Due degli uccisi sono membri di una gang che spadroneggia nel quartiere ed è chiaro a tutti che si tratti di un regolamento di conti interno alla banda.Solo una ragazzina ha il coraggio di fare alcune importanti rivelazioni.

Dopo l'esame del DNA un gruppo di ossa umane risultano appartenere ad uno stupratore. La squadra scopre che l'uomo era scomparso alcuni mesi prima. Tra i suoi effetti personali, c'e' un libro dei dodici passi degli A.A. lo sponsor che lo seguiva racconta che era arrivato al nono passo, cioè fare ammenda con le persone a cui aveva fatto del male quando beveva. Nella sua lista c'era anche Mallory Greggs, un'assistente stilista che aveva lavorato anni prima nell'azienda di abiti sportivi della famiglia.

Due poliziotti vengono assassinati mentre svolgevano il loro normale servizio di pattugliamento in auto. Le modalità' del fatto criminoso fanno temere che possa trattarsi di un atto di terrorismo ma i detective della Crimini Maggiori sospettano dell'unica persona presente sulla scena del crimine: Rico Fornes, un giovane latinoamericano legato da rapporti di parentela con uno dei boss più' potenti del Centroamerica.

Uno show televisivo riporta sotto i riflettori il rapimento di Kevin Clark avvenuto due anni prima. L'F.B.I. aveva pagato i tre milioni di dollari del riscatto, ma il giovane non era mai tornato a casa. Alcuni mesi prima, le banconote segnate del riscatto hanno iniziato a circolare in Europa e, di recente, anche a Los Angeles. Il caso passa alla Crimini Maggiori.

Quando Chandler, il figlio del giudice Ryan, viene trovato ucciso nella sua casa, le indagini si indirizzano sui componenti di una banda nota come "La quinta dinastia", dedita ad atti di violenza a sfondo nazista. La scomparsa del cugino tredicenne di Chandler che era in casa con lui fa pensare ad un rapimento per costringere il giudice ad abbandonare un processo ai danni di alcuni componenti della banda. Ma quando Henry viene ritrovato, la sua versione di essere stato rapito appare poco credibile.

Una donna dal volto coperto, che Provenza chiama Madame X, lascia di fronte ad un ospedale quattro corpi crivellati da colpi di arma da fuoco. Dai pochi indizi a disposizione, i detective della Crimini Maggiori scoprono che le vittime, quattro persone molto facoltose, sono tutte legate dalla comune passione per il poker e, periodicamente, si riuniscono per giocare le loro partite clandestine. Ed e' proprio l'ingente quantità di denaro sul piatto, il movente degli omicidi. Intanto Rusty e' fermamente deciso ad intervistare Slider, lo spietato assassino di Mariana, cosi' da poter scrivere una storia sulla sua vita e postarla sul suo blog.

Ken Song, rientrando a casa, trova la moglie Lisa morta. Sconvolto, chiama i soccorsi dopodiche' si ubriaca. Quando la polizia lo trova, e' confuso e non ricorda nulla, ma, pressato dai detective che lo interrogano, confessa di ave ucciso Lisa e viene arrestato per omicidio. Quando si riprende, ritratta, ma nessuno crede alla sua innocenza. Processato, Ken viene riconosciuto innocente. Sharon riapre le indagini e scopre che...

Quando Donna e Chip, protagonisti di un reality di grande successo, hanno un grave incidente durante una delle prove, l'impatto mediatico e' enorme. Chip esce illeso dall'incidente mentre per Donna non c'è nulla da fare. Dalle indagini risulta, pero', che Donna e' stata uccisa e Chip diventa il primo sospettato.

Quando un broker, Tom Palmer, viene trovato ucciso, le indagini della Crimini Maggiori si indirizzano verso lo sconosciuto che due giorni prima l'aveva aggredito per futili motivi. Ma i pochi elementi che la moglie di Tom, Lilly, riesce a fornire sull'aggressione, non porterebbero a molto, se non emergessero a carico del broker le denunce presentate da una sua collega, Jordan. Intanto Flynn, dopo essere svenuto in casa e aver sbattuto la testa, e' in ospedale in attesa di essere operato.

Chiamata sul luogo di un presunto suicidio, la Crimini Maggiori, già dopo i primi rilievi, e' convinta che si tratti di omicidio. La vittima e' Kyle Gillan, un ventenne che vive in un lussuoso residence da cinquemila dollari al mese. Ma come puo' un giovane disoccupato avere a disposizione tanti soldi? Dopo aver seguito alcune piste sbagliate, la squadra scopre che Kyle aveva una relazione con Eric Meyer, l'amministratore dell'edificio dove abitava.

Quando Cory, un giovane appena uscito dal carcere e indiziato per una rapina milionaria, viene trovato brutalmente assassinato, i detective della Crimini Maggiori indirizzano le indagini sui suoi presunti complici nella rapina. Intanto Rusty sta seguendo il processo contro Slider e teme che Gus possa venire a sapere dei suoi incontri con l'assassino della sorella.

La Crimini Maggiori indaga sulla scomparsa di una bambina di cinque anni, Kayla Weber, figlia di un famoso giocatore di baseball, Jim Weber. All'inizio si pensa ad un rapimento, ma poi la piccola viene trovata morta per un'overdose di cocaina. Le indagini portano ad una terribile verità.

Un professore di cinematografia viene assassinato all'interno del campus universitario. Sul suo computer, i detective della Crimini Maggiori trovano le immagini dell'omicidio di Lisa Green, l'agente di alcuni ex studenti della scuola di cinema. Nel frattempo, la giuria ha condannato a morte Slider, ma la decisione finale spetta al giudice Grove.

Tamika, una giovane donna e suo figlio, vengono brutalmente assassinati in auto in uno dei sobborghi poveri della citta'. Quando i detective della Crimini Maggiori trovano una grossa partita di droga, pensano a un regolamento di conti per la spartizione del mercato dello spaccio tra due gang del quartiere, i Diablo e i Blood.

L'aver ritrovato la pistola con cui sono stati commessi i delitti, non aiuta molto le indagini degli uomini del capitano Rayder, poiche' l'arma e' stata accuratamente ripulita da ogni impronta. E anche gli interrogatori dei fratelli Price, Daniel e Dennis, cosi' come quello di Emile, uno dei rapinatori dell'epoca, appena uscito dal carcere, non aggiungono alcun elemento importante.

Con la morte di Emile Fisher viene meno un importante collegamento con gli omicidi su cui i detective della Crimini Maggiori stanno indagando. Mentre la pista investigativa che doveva condurre al misterioso personaggio che aveva parlato telefonicamente con Emile e Tamika poco prima che la ragazza venisse uccisa, non porta a nulla, perché il telefono usato risulta non attivo e quindi non tracciabile.

Dopo l'arresto, Mark viene interrogato dai detective della Crimini Maggiori perché e' fortemente sospettato di essere implicato negli omicidi. Intanto, Buddha, messo alle strette, in cambio dell'immunità, confessa che chi dirige il traffico di eroina e' Dennis Price, il quale sicuramente sa anche molto riguardo agli omicidi.

In questo finale della quarta stagione: Il duro faccia a faccia tra il reverendo Price e suo fratello Dennis chiarisce ai detective della Crimini Maggiori, che i due sono estranei alla catena di omicidi. Anche se Dennis non ha affatto cambiato vita e, alle spalle del fratello, usa la chiesa come base per lo spaccio di eroina.