ในขณะที่ถูกไล่ล่าโดย Enforcers สไปเดอร์แมนต้องปกป้องนอร์แมน ออสบอร์นจากอีแร้งจอมวายร้ายผู้อาฆาตแค้น

เมื่ออุบัติเหตุในห้องปฏิบัติการเปลี่ยนแม็กซ์ ดิลลอนให้กลายเป็นจอมวายร้ายอิเล็กโทร เขาเรียกร้องให้ดร.มาร์ธา คอนเนอร์สหาวิธีรักษา ขณะที่สไปเดอร์แมนพยายามหยุดยั้งเขา

ตามคำสั่งจากคิงพิน แฮมเมอร์เฮดได้จ้างมอนทาน่าให้ขโมยชุดไฮเทค และทำลายสไปเดอร์แมนในฐานะช็อคเกอร์

ขณะที่ปีเตอร์ ปาร์คเกอร์และแฮร์รี ออสบอร์นพยายามเข้าร่วมทีมฟุตบอล สไปเดอร์แมนต้องเผชิญหน้ากับนักโทษฟลินท์ มาร์โค ที่เพิ่งแปลงร่างเป็นแซนด์แมนเพื่อทำลายสไปเดอร์แมน

ขณะที่อ็อตโตสร้างแรดเพื่อเป็นสิ่งกวนใจใหม่สำหรับสไปเดอร์แมน ปีเตอร์ทำตามคำแนะนำของป้าเมย์ และขอให้แมรี เจน วัตสันไปงานพร็อมที่โรงเรียนมัธยมปลาย

ปีเตอร์และแมรี เจนโด่งดังในงาน Fall Official ในขณะเดียวกัน การโจมตี Fisk Industries ของ Green Goblin จำเป็นต้องอาศัยการแทรกแซงของ Spider-Man

เมื่อกรีนก็อบลินหลอมรวมแขนหุ่นยนต์ของอ็อตโตเข้ากับร่างกายของเขา ด็อกเตอร์ออคโทพุสที่สร้างขึ้นใหม่จะต้องค้นหาแหล่งพลังงานใหม่ในขณะที่สไปเดอร์แมนไล่ตามเขา

Spider-Man เผชิญหน้ากับ Green Goblin และ Tombstone ส่วนผู้พันจอห์น เจมสันพยายามลงจอดกระสวยอวกาศที่เสียหาย

ลิซาร์ดปลอมตัวเป็นสไปเดอร์แมนและก่ออาชญากรรมที่สไปเดอร์และแบล็กแคทเท่านั้นที่จะหยุดยั้งได้ด้วยกัน

เมื่อซินิสเตอร์ซิกส์หนีออกจากคุกโดยมีแผนจะโค่นสไปเดอร์แมน พวกเขาก็เกือบจะประสบความสำเร็จ แต่ปีเตอร์ตื่นขึ้นมาโดยไม่มีความทรงจำเกี่ยวกับการต่อสู้เลย

ขณะที่เขาต่อสู้กับสิ่งมีชีวิตคล้ายเอเลี่ยน ต้นกำเนิดของสไปเดอร์แมนก็ถูกเปิดเผย

เวน่อม - ตัวตนที่รวมเข้าด้วยกันซึ่งประกอบด้วย Eddie Brock และที่คล้ายกัน - โจมตี Spider-Man ผ่านคนที่เขารักที่สุด