Edward y Alphonse Elric llegan a la ciudad de Lior, donde la religión del sacerdote Cornello es seguida con fervor por el pueblo debido a los aparentes milagros que realiza. Los hermanos sospechan pronto de que se trate de alquimia realizada con la piedra filosofal. El sacerdote decide capturarlos porque teme que le desenmascaren ante sus fieles.

Se narra la infancia de los hermanos Elric, con el origen de su interés por la alquimia par alegrar a su madre, Trisha, que ansiaba el regreso de su esposo Hohenheim. Cuando ella muere, los hermanos deciden resucitarla usando alquimia, pero las cosas salen mal, dejándoles en el estado actual de la serie. Ed decide entonces convertirse en Alquimista Nacional.

Rumbo hacia Central para encontrarse con Roy Mustang los hermanos llegan a un pueblo donde se dice que un fantasma ha matado a una chica. El alquimista Majihal, que conoció al padre de ellos, está involucrado en el asunto, pues el fanstama es en realidad un intento por su parte de resucitar a una persona querida. Al final su deseo se torna en locura, y se enfrenta con Edward, muriendo en la lucha.

Los hermanos van en tren camino de Central, y se ven obligados a tomar cartas en el asunto cuando un grupo de terroristas secuestra el tren con la intención de pedir rescate por el General Hakuro, que viaja a bordo. Consiguen derrotarles, conociendo en el tren a Hughes y a Farman. A su llegada a Central, se encuentran con Roy Mustang.

Edward y Alphonse llegan a Central. Empiezan a vivir en casa de Shou Tucker, un Alquimista Nacional que se especializa en crear quimeras. Aunque aprueban el examen teórico, Mustang les convence para que Alphonse no se presente a las demás pruebas porque podrían descubrir que es una armadura vacía. Edward conseguirá pasar la prueba práctica, y alcanzar el rango deseado.

Edward recibe un reloj de plata, que le acredita como Alquimista Nacional. La evaluación de Shou Tucker se acerca y él no consigue avances. Para evitar que los hermanos se inmiscuyan, el general Basque Grand decide que se vayan de casa de Tucker. Ellos regresan a escondidas justo a tiempo de descubrir como ha transmutado a su hija y su perro en una quimera parlante. Esa misma noche, Scar decide empezar a asesinar Alquimistas Nacionales, al encontrarse con la quimera, a la que mata en un acto de piedad.

Horrorizados por las investigaciones de Tucker, deciden ir en busca de la Piedra Filosofal. Mientras tanto, su amiga Winry llega a Central para visitarles, pero es secuestrada por Barry el Descuartizador. Consiguen rescatarla a tiempo, aunque en el intento Edward casi pierde la vida ante el asesino.

Edward recibe su primer misión, inspeccionar la mina de Youswell, a cargo del teniente Yoki, el cual trata a los mineros de forma despótica. Edward decide tomar parte y ayudar a cambiar la situación de los trabajadores. Esto será el inicio de su fama como Alquimista Nacional del lado del pueblo.

La secuencia de flashback termina. Los hermanos llegan a Aquroya, una ciudad que poco a poco se hunde en un lago. Allí han de ayudar a la policía a atrapar a una ladrona alquimista Psiren.

Gracias a un soplo de Psiren, los hermanos van a Xenotime, donde descubren que unos falsos hermanos Elric están investigando para el terrateniente Magwar sobre el Agua Roja.

Edward y Alphonse descubren que los impostores son los hermanos Tringham, que desean acabar la investigación de su padre, Nash Tringham. Magwar revela que mató a este, y que su único interés en conseguir la Piedra Filosofal es por dinero y poder. Los homúnculos resultan estar involucrados en este asunto.

Edward llega a la Ciudad Este para reportar sus investigaciones a Roy Mustang y a renovar su certificado como alquimista nacional, para poder obtener más información sobre el Dr. Marcoh, Edward desafía a Roy Mustang a un duelo.

Edward y Alphonse, acompañados de Alex Luis Armstrong, van a buscar al Dr. Marcoh y lo encuentran, estos hablan un poco me pero Marcoh se niega a hablar. De repente llega un hombre llamado Scar e intenta asesinar a Marcoh pero Ed lo salva, aunque Marcoh no quería ser salvado. Scar acorrala a los hermanos y comienzan una pelea, pero el hombre de la cicatriz usa su brazo y destruye fácilmente el automail del brazo de Edward y se propone matarlo a él, su hermano y el doctor, pero en eso llega Armstrong para salvarlos.

El episodio comienza con la lucha entre Alex Louis Armstrong, el alquimista del brazo fuerte, y Scar. Armstrong le dice que si es un enviado en una misión divina, que lo juzgue primero a él, pues es un alquimista, además se da cuenta de que Scar es de Ishbal, y le dice que para su pueblo la alquimia es el mayor pecado moderno. Scar le dice que el solo obedece a su brazo. Después de conocer a Scar, Edward, Alphonse y el Dr. Marcoh escapan, y en el camino el Dr. Marcoh explica porqué no quiere volver con los militares, su explicación es que en la batalla de Ishbal, él hizo cosas horribles contra la población civil.

Los hermanos Elric se dirigen a su ciudad natal para que su mecánica los repare, pero Alphonse es dejado en la estación equivocada por error y un niño la roba. Edward va a rescatarlo y luego se dirigen a Resembool para ser reparados.

Después de un largo tiempo, Edward y Alphonse van con su amiga Winry a que le repare sus automails a Edward, recondando su infancia y los buenos tiempos que pasaron juntos.

Ed y Al buscan el libro que Marcoh les dijo que buscaran, pero al enterarse de que la Biblioteca de Central se incendió en una pelea entre Scar y los homúnculos, van a casa de Scieszka, una "rata de biblioteca" que recuerda el libro y lo reproduce para ellos. El libro resulta estar en código oculto, pero Ed y Al lo descifran y se enteran de que el secreto de la piedra filosofal es que se necesitan sacrificios humanos para crearla.

Edward y Alphonse horrorizados por el secreto de la piedra, deciden investigar el misterioso laboratorio 5, donde se sospecha que hay gente que quiere crear la piedra.

Edward y Alphonse se enfrentan a los guardianes del laboratorio 5, el Guardian 48 y el Guardian 66. Al sufre una crisis mental, dado que 66 (quien resultaría ser el asesino Barry el Descuartizador) le convence de que sus memorias y recuerdos son falsos. Mientras tanto, Ed lucha contra 48 y después de una ardua lucha, cae en cuenta de que está peleando contra dos personas, 48 y 49.

Scar llega al laboratorio y se encuentra con Alphonse y Barry. El último logra escapar activando una bomba, y Scar entra en las instalaciones del laboratorio seguido por Alphonse. Uno de los contrincantes de Ed, el número 49, comete suicidio, y sigue el camino con la cabeza de 48. Edward descubre los secretos del laboratorio 5 y se entera de que Shou Tucker sigue también con vida.

Gracias a los homunculos Edward tiene todo para crear la piedra, pero ¿será capaz de asesinar para recuperar el cuerpo de su hermano?

Edward y Alphonse están severamente dañados, pero por suerte llega Winry a ayudarlos. Al huye gracias a lo que 66 le dijo, y golpea a Ed.

Alphonse y Scar unen fuerzas para salvar a Rick de las garras de Wilson el mercenario y Barry el Descuartizador. Ed y Al se reconcilian.

Hughes descubre la relación entre la piedra filosofal, el gobierno e Ishbal, pero antes de que pueda decirle a alguien, pasa algo trágico.

Edward, Alphonse y Winry terminan en Rush Valley, la capital de los automails, donde conocen a Paninya .

Izumi Curtis , maestra de Edward y Alphonse, se reúne con sus alumnos de la forma menos esperada.

Edward y Alphonse son llevados a la isla Yock, donde originalmente entrenaron, para recordar su pasado.

El niño que encontraron en la isla, no es solo un alquimista, sino también posee muchas habilidades para transmutar su propio cuerpo.

Bido, un hombre mitad lagarto persigue a Ed y a Al. El niño misterioso es capturado, creyendo que puede ser un homúnculo. Izumi va a salvarlo.

Bido y Kimbly llegan al mismo tiempo que Izumi Curtis. El niño misterioso conoce a Envy quien le explica todo sobre los homúnculos y le entrega el nombre de Wrath.

Wrath escapa con ayuda de Sloth, dejando a Izumi con un gran dolor, por lo cual, esta le pide a Ed y Al que visiten a su maestra, Dante, en busca de medicinas. Mientras, Greed y su pandilla planean atacar a Dante, pero se encuentran con Ed y Al, derrotándolos fácilmente y secuestrando a Al.

Alphonse ha sido secuestrado y Edward e Izumi van a rescatarlo, pero antes, deben derrotar al homúnculo Greed y su supuestamente indestructible armadura.

Los militares asesinan a los asociados de Greed, de los que solo Roa, Dorochet, Martel (dentro de Al) y Greed sobreviven y se encuentran con Lust y Gluttony, quienes matan a Roa y Dorochet. Greed y Martel se pierden, y Greed se encuentra con Ed en la mansión de Dante. Tomando ventaja de que están cerca de los restos del cuerpo original de Greed, Ed mata (aunque no intencionalmente) a Greed.

Lust se encuentra con Lujon, un hombre a quien le dio una piedra filosofal para curar la epidemia que había en su pueblo, mientras los Elric y Winry se encuentran con Lydia, prometida de Lujon, a quien este abandonó en el altar por amor a Lust. Luego de darle otra piedra a Lujon, Lust lo mata a sangre fría. Lydia llega al pueblo y descubre que todos habían muerto infectados, y eventualmente, Lydia muere también, para sorpresa de Ed, Al y Winry.

Edward, Alphonse y Winry llegan a un campo de ishvalanos en busca de Scar, pero para su sorpresa, se encuentran con un anciano que les habla sobre una piedra filosofal que fue creada en Ishval antes de su aniquilación. Mientras, Winry se entera de que Mustang mató a sus padres, y decide volver a Central con los militares, mientras que Ed y Al se dirigen a los restos de Ishval.

Un episodio especial cómico sobre Roy Mustang y su equipo. El teniente Havoc se siente mal por su mala suerte con las mujeres, por lo que su equipo le arregla una cita con la hermana del Mayor Armstrong, la cual lo rechaza. En otra historia, Fuery está asustado por el misterioso almacén 13, que resulta ser solo un almacén con una letra B, pero, cerca del lugar el equipo descubre un hueso y excavan la zona creyendo que es todo obra de un asesino, pero resulta que solo eran huesos que Hayate Negro enterraba.

Edward y Alphonse llegan a un pequeño pueblo, tienen una discusión y se separan. Ambos reflexionan sobre su pelea y como solían hacer lo mismo en el pasado. Por otro lado, en Central, Winry y Sheska revisan las investigaciones de Hughes y descubren que la asistenta de King Bradley es Sloth, una homúnculo. Al final, Ed y Al se reconcilian y se encuentran con Martel, que los lleva a Ishval en una moto.

Roy se sorprende al enterarse de que Kimblee ha vuelto a ser alquimista estatal. Mientras, Ed, Al y Martel llegan a Ishval, Allí, Martel les cuentan sobre como ella y sus amigos eran soldados y como se convirtieron en quimeras. Luego se encuentran con Havoc y Breda quienes los llevan a Central. Allí, Ed y Al se enteran de una guerra civil en Lior y Archer le permite a Ed ir a Lior disfrazado, en donde Ed descubre que Rose tiene un hijo y es conocida como "Madre Santa". Mientras, Martel (dentro de Al) se encuentra con Kimblee y lo ataca.

Martel y Alphonse inician una pelea con Kimblee, pero Roy llega para detenerlos. Mientras, Edward pelea contra Scar pero su pelea es interrumpida por Lust y Gluttony. Scar le cuenta a Ed la historia de su hermano y su intento fallido de revivir a su prometida (que luego sería Lust) con alquimia. Mientras, en Central, Martel descubre que King Bradley es el séptimo y restante homúnculo y se lo dice a Al antes de ser asesinada por Bradley.

Edward es detenido en Lior, mientras que Scar y Rose ordenan a los ciudadanos que atraigan a los militares, de esa forma, cuando el círculo de transmutación se active, los que mueran serán los militares y no ellos. La acción comienza y Scar se enfrenta a Kimblee mientras los ishvalanos y Ed escapan, pero se encuentran con Wrath y Sloth. En la superficie, Kimblee, a punto de morir, se propone explotar a Al junto con todo Lior. Mientras, Ed queda inmóvil al enterarse de que Sloth es su madre, pero Rose lo hace entrar en razón al recuperar la voz.

La armadura de Alphonse está a punto de explotar y Scar no sabe que hacer para detenerlo. Mientras, Ed retiene a los homúnculos y siguen su camino. Scar sacrifica su brazo para que Al puede convertirse en la piedra filosofal y que este y Ed la tengan. Mientras, Archer envía al ejército a buscar a Scar, quien se encuentra junto con Lust, disculpando a su hermano como última voluntad. El círculo de transmutación se activa y todos los soldados y Scar mueren, convirtiendo a Al en la piedra filosofal.

Winry y Shezka vuelven a Resembool y se encuentran con Hohenheim (el padre de Ed y Al), un hombre misterioso con un pasado oculto. Mientras, Ed y Al escapan a Resembool y el equipo de Mustang los busca. Al final ellos, junto con Winry y Shezka, se encuentran con Ed y Al, y Mustang los obliga a que le cuenten todo.

Lyra y Rose llegan a la guarida de los homúnculos. Mientras, Mustang y su equipo acompañan a Ed y Al de vuelta a Resembool, en donde se encuentran con Hohenheim, en quien Al muestra mucho interés. La mañana siguiente Hohenheim decide irse y enfrentarse al líder de los homúnculos que resulta ser Dante, ahora en el cuerpo de Lyra. Mientras, Ed y Al descubren sobre la muerte Hughes y Ed busca vengarse.

Hohenheim y Dante recuerdan cuando ambos crearon una piedra filosofal con la que cambian de cuerpo cada que mueren. Hohenheim ve a Sloth y recuerda su pasado con Trisha y luego Dante manda a Hohenheim detrás de la puerta de la verdad usando al bebe de Rose. Luego, Dante manda a los homúnculos para que le traigan a Al (la piedra filosofal) para que pueda reencarnarse otra vez en el cuerpo de Rose. Al final Ed se encuentra con su maestra y le pregunta si el cuerpo que transmutó es realmente su hijo.

Alphonse se encuentra con Tucker, que planea revivir a Nina con la piedra filosofal de Al. Ed habla con Izumi y descubre más sobre Dante, luego vuelve a donde él y Al se alojaban y es atacado por Lust y Wrath, pero Lust se alía con Lust y salen en busca de Al, quien a fallado en revivir a Nina en un muñeco y cuya piedra filosofal se está deteriorando.

Sloth llega a donde están Al y Tucker e intenta que Al se les alíe, pero Ed llega al lugar e intenta matar a Sloth usando los restos de lo que él y Al transmutaron pero Al se lo impide. Wrath llega y termina asesinando a Lust usando sus restos. Mientras, Ed y Al pelean con Sloth con mucha tristeza y creen derrotarla, pero Wrath aparece y se fusiona con ella, solo para que Ed cambie los componentes del cuerpo de Sloth, haciéndola explotar y dañando gravemente el cuerpo de Wrath.

Envy aparece disfrazado de Winry y secuestra a Al, y Wrath escapa al ver a Izumi llegar. Mientras, los soldados se encuentran en una guerra en Drachma, permitiendo a Mustang atacar a Bradley. Ed e Izumi van a Central y se encuentran con Archer con un cuerpo mitad automail y a Fletcher y Russell a tienen una carta que entregarle a Ed. Al final, Ed escapa de Cental y se encuentra con Mustang y ambos tienen una despedida emotiva.

Envy entrega el cuerpo de Alphonse a Dante, mientras, Ed encuentra el escondite de los homúnculos gracias a la carta del Dr. Tringham, al llegar allí se encuentra con Rose, a quien Dante puso en trance, y Dante, que trata de romper la voluntad de Ed y termina usando al bebe de Rose para mandar a Ed al otro lado de la puerta.

Edward se reúne con Hohenheim del otro lado de puerta, y descubre que el otro lado es en realidad un mundo alterno, nuestro mundo. Mientras, del otro lado, Dante está por crear una piedra perfecta con el cuerpo de Al. Por otro lado, Mustang y Bradley empiezan una pelea en su casa. Wrath intenta detener los planes de Dante, por lo cual esta abre la puerta para él, a lo que Ed vuelve a su mundo y pelea con Envy, quien revela ser un homúnculo creado por Hoheinhein. Ed queda en shock tras esa revelación por lo que Envy aprovecha y lo mata, despertando a Rose de su trance.

Bradley está a punto de matar a Roy, pero su hijo Selim llega con sus restos y Mustang los usa para matarlo. Al salir, Archer le dispara en el ojo a Mustang pero luego Riza lo detiene. Mientras, Gluttony está comiendo la piedra filosofal de Alphonse, pero este se levanta y revive a Ed con su piedra filosofal, dando su vida a cambio. En el limbo, Ed se encuentra con Envy, que decide ir al otro lado de la puerta a por Hohenheim y Dante muere comida por Gluttony. Luego, Ed revive y decide dar su vida para traer el cuerpo de Al de vuelta, el cual no ha crecido desde aquel día y no recuerda sus aventuras con Ed pero está dispuesto a buscar una forma de traer a Ed de vuelta y va a entrenar con Izumi. Mientras, del otro lado de la puerta, Edward decide viajar a Rumania a estudiar con un científico de cohetes creyendo que así podrá regresar a casa.