La saison démarre sur un coup de théâtre. Christian, agressé par le Découpeur, avoue avoir été violé en plus d'avoir été défiguré. Il va s'ensuivre une remise en question totale de son existence. C'est ainsi qu'il va demander à Kimber de l'épouser. Kimber finit par accepter, mais le jour J Christian ne verra pas Kimber arriver au bras de Sean.

Sean propose à un jeune chirurgien, Quentin Costa, de devenir momentanément l'associé de la clinique McNamara/Troy. Ce dernier accepte, mais il s'avère par la suite qu'il n'est pas aussi propre sur lui que Sean l'avait cru.

À l'instar de Christian (qui est persuadé que Kimber l'a abandonné) Sean va être amené à se remettre en question. Désormais divorcé de Julia et las de son travail à la clinique McNamara/Troy, il va vouloir changer de vie. C'est ainsi qu'il va abandonner pour quelque temps la clinique (dont il laisse les rênes à Christian et Quentin) et va décider de s'engager dans une relation sérieuse avec Nikki Moretti, une jeune mère poursuivie par la maffia, dont il a refait le visage. Néanmoins, tirer un trait sur son passé s'avèrera pour lui beaucoup plus difficile qu'il ne l'avait imaginé.

Le Découpeur continue de violer et de défigurer sans relâche différentes personnes. Plusieurs membres de la clinique McNamara/Troy vont être successivement soupçonnés d'être le psychopathe. Kit MacGraw, une détective chargée de le retrouver, va par ailleurs causer bien du tort à la clinique.

Julia, désormais indépendante et décidée à devenir une femme accomplie, va ouvrir le Spa de la Mer, une clinique de remise en forme qu'elle va créer avec Gina, devenue séropositive, et Liz, débauchée de McNamara/Troy.

Matt n'arrive pas à se remettre de la liaison qu'il a eu avec Ava Moore. Déboussolé, il sort avec une jeune fille dont la famille est nazie, avant d'avoir une aventure avec un transsexuel. Tout cela sans compter d'autres événements : Erica, la mère de Julia, est victime d'un crash aérien, Christian retrouve sa mère biologique et découvre qu'il est le résultat d'un viol, Julia est à nouveau enceinte.

The third season of Nip/Tuck premiered on September 20, 2005 and concluded on December 20, 2005. It consisted of 15 episodes.