西暦2196年。人類が謎の敵｢木星蜥蜴｣の攻撃を受けて1年が経過し、ネルガル重工はスキャパレリ・プロジェクトを発動する。そんな中、幼なじみのミスマル・ユリカと偶然再会したテンカワ・アキトは、彼女を追ってネルガル重工の地下ドックに向かい、未知の魅力を秘めた新造戦艦・ナデシコと運命の出会いを果たす。

ナデシコの性能を知った地球連合軍は、その所有権の剥奪のため戦艦トビウメを差し向ける。その頃、ムネタケはナデシコ艦内を制圧していた。クルーの反対を押し切って、連合軍との交渉に応じることを決意したユリカは、人質としてトビウメに乗艦する。艦内に絶望感が漂う中、ガイは団結しようと呼びかけるのだが…。

ビッグバリアの開放を却下されたため、強行作戦に出たナデシコ。第三防衛ラインにさしかかったナデシコの前に、デルフィニウム部隊を従えたジュンが立ちふさがる。ガイを捕らえたジュンは投降を勧告するが、ユリカはそれを断ってしまう。自暴自棄になったジュンは、ガイの乗ったエスデバリスを破壊しようとする。

パイロットの補充のため、コロニー・サツキミドリ2号に向かったナデシコ。ところが、到着寸前にコロニーは爆破され、またナデシコに何者かが侵入する。だが、侵入者の正体はコロニーの生き残りで、ナデシコに配属予定のパイロットたちだった。ガイの死にショックを受けるアキトは、彼女たちと打ち解けることができず…。

コロニーでの戦闘で出た多数の戦死者を弔うために、ナデシコ艦内では連日葬儀が行われていた。多忙に追われ、会うこともできないユリカとアキト。そんな状況でユリカは、艦長の立場について悩み始める。一方、アキトも、自分に戦いを求める周囲の声に疲れていた。アキトは、その答えを見つけるために瞑想室に向かい…。

火星に到着したナデシコは敵艦隊に遭遇するが、アキトの活躍でこれを撃退し、地表への降下に成功した。当初の任務を遂行するため、ナデシコはネルガルの研究所へ揚陸艇を飛ばすが、芳しい成果はあがらなかった。その頃、故郷のユートピア・コロニーに来ていたアキトは、そこで火星の市民の生き残りを発見していた。

甚大な被害を受けたナデシコは、火星の重力圏の脱出すら不可能な状態だった。そこで、北極冠のネルガル研究所でエンジンを修理する作戦が立てられる。そんな折、アキトは、第一次火星会戦でフクベ提督が迎撃したチューリップの墜落によって、故郷のユートピア・コロニーが壊滅していたことを知って…。

辛くも火星を脱出したナデシコは、第4次月攻略戦の真っただ中に出現する。しかも、火星でチューリップに飛び込んでから、8ヶ月もの時間が経過していた。その間にネルガルと連合軍は手を結び、共同戦線を張っていた。ナデシコは連合軍に編入されることになるが、納得できないアキト。そこに敵が襲来してきて…。

北極海域の孤島にとり残された某国の親善大使の救助という任務を与えられたナデシコ。あまりに簡単な任務に、乗組員たちは暇を持て余す。アキトはメグミに誘われて、バーチャルルームで21世紀前半の学園生活を体験する。二人きりになっているアキトとメグミのことが気になるユリカは、誤って主砲を発砲してしまう。

落下した新型チューリップを調査するため、ナデシコは赤道直下のテニシアン島に向かった。しかし、島に着いた乗組員たちは全員で海水浴に興じてしまう。その喧騒から離れたアキトは、謎の少女・アクアに出会う。『ゲキ・ガンガー』に登場するアクアマリンに生き写しの彼女に、アキトの心は揺れるのだが…。

新型の敵を排除するため、クルスク工業地帯に向かったナデシコ。だが、攻撃を仕掛けようとしたその時、強力な一撃を受けて、ナデシコはあえなく墜落してしまう。敵は、マイクロ・ブラックホール砲を装備した、新型のナナフシだったのだ。そこで、エステバリス隊がナナフシ攻撃に出動することになった。

連合軍と共同戦線を張るナデシコだが、なぜかエステバリス隊が連合軍機を攻撃し始めた。原因は、かつて民間船として連合軍と対立していたナデシコのメインコンピューター・オモイカネに、軍に対する反抗心が宿っていたためだった。これを危険とみなした軍部は、オモイカネの全データ消去を強制する。

ヨコスカベイに入港したナデシコのクルーは、正式に軍属となるよう、半ば強制的な説得を受けた。だが、アキトだけはこれまでの単独行動を問題視され、軍には不必要だと言い渡される。怒って艦を降りたアキトに付き添って、メグミも出ていってしまった。そんな二人に、エリナという女性が声をかけてきて…。

キョアック星人のアカラ王子は、ゲキ・ガンガーを倒すために地球人の文化の調査をしていた。そして、配下のミーエ・ミーエが発見したアニメ番組『機動戦艦ナデシコ』から、打倒ゲキ・ガンガーのヒントを掴む。ビッグアカラスペシャルに乗り込んだアカラは、国分寺超研究所を攻撃する。迎え撃つゲキガンチームだったが…。

ナデシコ艦内では、撃破した木星の巨大ロボットの解析が進んでいた。そこで、ロボットに人間の乗っていた形跡が発見されたという、驚くべき事実が判明する。ナデシコ艦内ではただちに敵パイロットの捜索が開始される。その頃、月面のアキトは、食堂を営む一家に身を寄せつつ、2週間という時を無駄に過ごしたことを悩む。

メグミとミナトを連れ、木星勢力圏に逃走した白鳥。その頃、月面ドックに着床したナデシコでは次の作戦が練られていた。それは、ナデシコを囮にして、ナデシコ級4番艦シャクヤクで火星奪還を行なうというものであった。この計画に憤りを感じたプロスペクターは、盗聴したエリナとムネタケの会話を全艦内に放送して…。

事実を知って衝撃を受けるナデシコの乗組員たち。ムネタケは、真相が露見した責任を問われ、自らの地位が危うくなっていた。そんな折、セイヤの使いこみが発覚する。調査にあたったユリカとアキトは、ウリバタケが極秘に開発していた新型メカ・Xバリスの存在を知る。ところが、ムネタケもXバリスに目をつけた。

3歳以前の記憶が無いルリ。失われた記憶を探ろうと、ルリはオモイカネにアクセスするが、何回やってみても答えは同じく｢不明｣だった。そんな時、ナデシコにピースランド国の大使がやってくる。ルリは、国王の世継ぎとして人工的に作られた子供だと告げる大使たち。思わぬ自分の出生を知ったルリは…。

機密漏洩事件以来、ナデシコを降りる乗組員が増加していることを憂慮したネルガル幹部は、艦内でアイドルコンテストを開催する。この企みは成功し、艦内はコンテストで盛り上がるが、なぜかリョーコだけは乗り切れない。お祭騒ぎの喧噪から離れた彼女は、ナデシコに何者かが接近していることに気付き、単独で出撃する。

インド洋会戦に参加したナデシコ。任務は後方支援のため、だらける乗組員たち。ところが、突如として艦内で爆破が発生し、事態は一変する。ディストーションブロックのおかげで大事には至らなかったものの、時を同じくして、敵艦も出現した。ユリカは直感的にその場を脱出し、ナデシコを宇宙空間へ向かわせて…。

ついに、連合軍の月面奪回最終作戦が開始された。ナデシコは、第2艦隊がおびきよせた敵の優入艦隊を、Yユニットに装備された相移転砲で一掃するという、最も重要な役割を担っていた。ところが、作戦開始直前になって、Yユニットの火器官制コンピューターがナデシコ本体からの司令に応じなくなるという異変が起きる。

白鳥ユキナという木連の少女が、ナデシコに回収された。和平交渉の使者として派遣されたユキナだが、彼女には、兄の九十九が恋した地球の女・ミナトの暗殺という別の目的があった。だが、ナデシコ艦内の人々やミナトに接したユキナは、極悪だと聞かされてきた地球人が自分たちとそれほど変わらないことを知る。

ナデシコを降りたユリカたちは、かつてアキトが働いていた食堂に身を寄せていた。同様に、メグミも声優として復帰する。しかし、メグミの出演した番組は、戦時士気高揚番組と化していた。メグミは出演者のマリに悩みを相談するが、マリがネルガルの手先であったことを知る。

草壁中将は、九十九の死を利用して民衆を扇動し、木連と地球連合軍の火星での全面衝突は必至となった。一方アカツキは、両者に先んじて火星を掌握してネルガルを優位に立たせるため、ナデシコを利用しようとする。ユリカはこの申し出に乗り、アカツキの艦・カキツバタとナデシコは、共同戦線を展開することになる。

ナデシコの相移転エンジンを暴走・自爆させて火星の｢都市｣を破壊し、自分は艦と運命を共にしようとするユリカ。しかし、猛反対するアキトたちに加えて、そこに死んだはずのフクベ提督が現れ、ユリカを思いとどまらせる。そして、ボソンジャンプを使って遺跡の一部を運び出す作戦が開始されるが…。