Años después de la misteriosa desaparición de los presos y guardias de Alcatraz, el agente del FBI Emerson Hauser y la detective Rebecca Madsen se sumergen en el caso de Jack Sylvane, quien está en una racha de matanzas. Más tarde se descubre que Sylvane era de hecho uno de los reclusos en la prisión. Acompañados por el experto en Alcatraz, el Dr. Diego Soto, Hauser y Madsen emprenden una carrera para atrapar a Sylvane y resolver el misterio de la prisión.

Ernest Cobb, otro preso de Alcatraz, ahora está matando usando un rifle de francotirador. Madsen y Hauser tratan de detenerlo antes de que mate más gente. Cobb le dispara a Lucy, quien ahora está en estado de coma. También se revela que Lucy era médico de Alcatraz en la década de los '60.

Un asesino de niños, quien secuestra a sus víctimas los días viernes y devuelve los cuerpos a su casa los domingos, vuelve a aparecer del pasado, impulsando una cacería humana. El Dr. Soto demuestra su valía presentando las pistas para la captura del asesino. Además, un secreto del pasado del Dr. Soto se revela.

Cal Sweeney (Eric Johnson), un famoso ladrón de bancos, regresa del pasado y las cosas no le salen como él espera. Por ello, Rebecca intentará sacarlo de primera línea para evitar que la gente averigüe quién es realmente el protagonista del cuarto episodio de Alcatraz.

El equipo utiliza los métodos del pasado dar con el ex preso Paxton Petty, quien ha vuelto a poner bombas en las zonas pobladas de San Francisco. Hauser se entera de que Lucy no podría despertar de su coma, por lo que la saca del hospital para que sea arreglada por el Dr. Beauregard.

Johnny McKee, otro ex preso, regresa y comienza a envenenar a la gente de San Francisco. Más información acerca del abuelo de Madsen sale a luz.

Los hermanos Ames, los más violentos de la prisión, encuentran algo fuera de lugar cuando regresan a la Alcatraz actual.

Un hombre que se volvió increíblemente violento durante su estancia en prisión, regresa.

Un hombre que fue enviado injustamente a prisión en el pasado, comienza a delinquir en el presente.

Rebecca, Doc y Hauser se dedican a la captura del asesino serial Web Porter, quien ha vuelto más violento que nunca.

Rebecca y Doc se acercan a Garrett Stillman, uno de los del '63 que puede ser la clave para revelar los secretos que se esconden en los que han regresado, mientras Hauser hace un descubrimiento en Alcatraz que lo acercará a la verdad.

Llegan las revelaciones esperadas sobre Alcatraz, mientras Rebecca no se detendrá ante nada en su persecución por Tommy Madsen, el hombre que mató a su compañero.