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Anos após todos os prisioneiros de Alcatraz misteriosamente desaparecerem, o Agente Emerson Hauser do FBI e a Detetive Rebecca Madsen são levados ao caso de Jack Sylvane, que está cometendo uma série de assassinatos. Mais tarde eles descobrem que Sylvane era de fato um dos prisioneiros na antiga prisão. Aliados ao perito na História de Alcatraz, o Doutor Soto, Hauser e Madsen correm para parar Sylvane e resolver o mistério de Alcatraz.

Ernest Cobb (Joe Egender), outro prisioneiro de Alcatraz, está agora matando pessoas utilizando um rifle sniper. Madsen e Hauser tentam pará-lo antes que ele mate mais gente.

Um assassino em série de crianças, que sequestra suas vítimas e retorna seus corpos para casa, reaparece do passado. Dr. Soto mostra seu valor ao sugerir pistas para a captura do assassino. Além disso, um segredo do passado do Dr. Soto é revelado.

Um ladrão de bancos do passado provoca sua perseguição no presente e coloca Rebecca numa situação difícil.

Um guarda de Alcatraz reaparece e encontra-se com Ray, que Rebecca suspeita que o guarda possa estar usando para rastrear seu avô.

Quando Hauser, Madsen, and Soto rastreiam um antigo prisioneiro, Paxton Petty (James Pizzinato), um terrorista que usa minas terrestres que retornou e está colocando bombas em populosas áreas de São Francisco, métodos do passado são aplicados no presente.

Madsen, Soto e Hauser perseguem Johnny McKee (Adam Rothenberg), um antigo prisioneiro em Alcatraz e assassino com conhecimentos em química, que retornou e está envenenando pessoas em São Francisco, em especial um certo esteriótipo que o faz lembrar de um episódio doloroso de seu passado.

Clarence Montgomery, o único homem inocente em Alcatraz, retorna aos dias presentes cometendo crimes. Mais detalhes sobre as experiências que foram realizadas em Alcatraz são revelados.

Os irmãos Ames, prisioneiros de Alcatraz no passado e conhecidos por idealizarem planos geniais, retornam aos dias presentes e ainda buscam por algo na Alcatraz dos dias presentes.

Sonny Burnett, antigo sequestrador astuto e destemido, retorna aos dias presentes em busca de vingança. Enquanto isso, a conexão entre Rebecca, Tommy e Ray é novamente explorada.

Mandado para Alcatraz por matar a mãe, que tentou afogá-lo quando ele era mais jovem, o ex-prisioneiro violinista Webb Porter resurge e acaba contribuindo de forma decisiva com os interesses de Hauser.

Doc e Rebecca estão próximos a um homem, que pode ser a chave para revelar os segredos por trás de todos os criminosos que retornaram. Enquanto isso, Hauser faz uma descoberta debaixo dos aposentos de Alcatraz que revela mais da verdade.

Finalmente o encontro entre avô e neta Madsen acontece.