De setting van het verhaal is een fictieve wereld van overvloedige steden waar mensen samengaan met demonen genaamd Yoma. Deze monsters voeden zich met mensen als hun belangrijkste bron van voedsel, zich verstoppen in de menselijke samenleving totdat ze toeslaan. Een groep bekwame krijgers vormt een naamloze organisatie om mensen tegen deze demonen te beschermen. Deze krijgers worden Claymores genoemd, naar hun immense Claymore-wapens. Ze vermengen zich gewillig met demonenvlees en bloed om krachtige half menselijke hybriden te worden. Dorpen met een aanvalsrisico huren strijders van de organisatie in voor bescherming. Het verhaal van Claymore volgt de avonturen van de mooie Claymore-krijger Claire, die demonen bevecht en worstelt om haar menselijkheid vast te houden. Lang geleden namen de Yoma, de vorm veranderende demonen, de menselijke vorm aan om in vermomming onder hen te leven. Gebaseerd op een shounen manga van Yagi Norihiro geserialiseerd in Monthly Shounen Jump.