Scott, Stiles, Lydia, Kira et Malia partent au Mexique pour retrouver Derek qui a disparu. Ils trouveront les Calaveras une famille de chasseur Mexicaine qui a des révélations sur une créature inconnue qui pourrait avoir enlevé Derek. Cette créature est Kate Argent un Jaguar-garou.

Après que Scott et ses amis ont retrouvé Derek au Mexique en forme adolescent, soucieux de mettre un terme aux plans de Kate Argent, Scott doit faire équipe avec un allié improbable.

Alors que Stiles et Scott reprennent le chemin des entraînements de lacrosse, un nouveau joueur du nom de Liam vient bouleverser la position de Scott dans l'équipe. Pendant ce temps-là, Le shérif et Lydia enquête sur un triple homicide qui a eu lieu la nuit dernière. À la fin, Sean le survivant du massacre a tué un homme à l'hôpital et agresse très violemment la mère de Scott. Ce dernier se bat avec lui et prend en otage Liam. Sean dit qu'il est un Wendigos et qu'il a besoin de nourriture. Ce dernier est tué par le « muet ». Scott mord Liam au bras pour éviter qu'il se tue.

La pleine lune arrive à grands pas. Alors que Stiles attache Malia dans la cave de la maison de Lydia, Scott essaie de raisonner Liam qui essaie de survivre à la douleur qu'engendre la pleine lune sur son nouveau statut de loup-garou. Pendant ce temps, le shérif Stilinski et Derek découvrent que le tueur à la hache est en réalité un assassin payé pour tuer des cibles. Lydia, quant à elle, découvre la clé permettant de déboguer le programme qu'elle a écrit parmi les notes de maths laissées à Malia. Ce programme révèle une liste de personnes surnaturelles à tuer dans laquelle ils figurent tous.

Scott, Stiles et Kira participent à leur premier match de Lacrosse, Lydia cherche à obtenir de l'aide pour contrôler ses pouvoirs.

Parrish est informé de la situation par Stiles et Lydia. Ils cherchent alors à décoder la troisième partie de la liste. Pour cela, ils se rendent à Eichen House voir Meredith.

Violet est arrêtée par la police, son petit ami cherche alors à la faire libérer. Pour cela, il empoisonne et kidnappe Liam et demande à Scott en contrepartie de la retrouver car sans cela, Liam mourra empoisonné. Scott et Chris Argent partent donc à la recherche de Violet.

Pendant ce temps, Derek et Malia cherchent la meute de Brett dans les bois.

Après avoir écouté la cassette, Scott et Stiles comprennent que quelqu'un veut vraiment voir mortes toutes les créatures surnaturelles. Scott prévoit de parler à Derek tandis que Stiles lui conseille d'être prudent vis-à-vis de Peter. Dans le même temps, Malia prévient Scott et Stiles qu'ils ont retrouvé la meute de Satomi tandis que Derek amène Braeden à l'hôpital. Et alors que l'examen pour les bourses universitaires commence, la mère de Lydia se rend compte qu'un mystérieux virus fait son apparition et met tout le monde en quarantaine. Ce qu'elle ne sait pas, c'est que l'épidémie dépasse le périmètre de l'école.

Alors que le shérif adjoint Parrish allait se faire éliminer par son collègue Haige, ce dernier ne meurt pas. De leur côté, Stiles et Lydia préviennent le père de Stiles que la grand-mère de Lydia pourrait être vivante et avoir un lien avec le Bienfaiteur. Lydia, aidé de Stiles, va devoir déchiffrer le code du message laissé par sa grand-mère. Dans le même temps, Parrish se demande ce qu'il est et Stiles s'inquiète pour son père qui doit se faire opérer car ils manquent d'argent. Enfin, c'est l'ouverture de la saison de la crosse avec le feu de camp annuel de l'équipe mais Liam semble être la prochaine cible du tueur.

Après que Kira ait retrouvé la meute de Satomi, elle et Scott doivent les protéger des assassins toujours avides de la récompense. Mais pour cela, ils vont avoir besoin d'aide. Pendant ce temps, Meredith est au commissariat afin d'y être interrogée car elle est soupçonnée d'être le Bienfaiteur. D'abord réticente à dire quoi que ce soit, Meredith va finir par accepter de parler mais à une seule personne : Peter Hale. De son côté, Stiles retrouve Malia et ils cherchent alors des réponses en écoutant la cassette de la grand-mère de Lydia. Ils découvrent que la solution pour tout arrêter pourrait être dans la maison du lac.

Alors que le Dr. Deaton se rend à Eichen House afin d'obtenir des réponses sur ce qui arrive à Derek, Liam est en proie à des hallucinations terrifiantes qui vont aller jusqu'à le paralyser lors d'un match de crosse. De son côté, Scott rend l'argent à Derek qui lui fait des confidences. Ce dernier offre son loft à Scott pour qu'il puisse passer une nuit magique avec Kira mais la nuit va rapidement se transformer en un véritable cauchemar quand Kate va faire son apparition. Enfin, Chris Argent retrouve la trace de Kate et Peter demande un service surprenant à Malia en échange de connaître l'identité de sa mère.

La meute et les amis de Scott partent au Mexique, pour sauver le vrai Alpha et sa petite-amie, Kira. Une bataille mortelle s'engage contre Kate et ses Berserkers. Kate fait part de certaines choses à Kira avant que la bataille ne commence. Derek est mortellement blessé et meurt. Braeden et ses alliés affrontent les Berserkers, jusqu'à ce que Kira explique que l'un d'eux est Scott, transformé. Liam réussit à raisonner Scott, qui redevient un loup-garou Alpha. Peter, prêt à tuer Scott, l'affronte. Il finit par être mis KO et de l'aconit jaune lui est injecté, jusqu'au retour à Beacon Hills.

Les Calaveras aident la meute de Scott à affronter Kate. Celle-ci est blessée par Derek, qui a évolué en loup noir aux yeux bleus, très puissant. Sa transformation complète a nécessité une perte de ses pouvoirs mais désormais, il est fort et totalement loup. Kate est poursuivie par Chris, qui refuse de la tuer car celle-ci l'a amadoué avec la mort d'Allison puis finit par s'enfuir. Braeden explique à Derek qu'elle a dû traquer la Louve du Désert - la mère de Malia - mais n'a jamais réussi à la trouver.

Pendant ce temps, Lydia, le shérif et Mason affrontent un Berserker au lycée. Le shérif lui donne une claymore, qui détruit le Berserker. Lydia finit par aller voir Parrish et lui donner le Bestiaire, promettant qu'elle va l'aider à trouver ce qu'il est. Quand tout est terminé, tout le monde rentre à Beacon Hills, sauf Chris et les Calaveras, qui vont traquer Kate au Mexique.

En parallèle, Peter, qui est enfermé à Eichen House avec le Dr Vallack est effrayé par son apparence, hurle à la mort en tapant contre la vitre de sa cellule, faite de verre et de bois de sorbier.