Scott è deciso a farsi un tatuaggio che rappresenti il dolore che ancora prova per la rottura tra lui e Allison. Isaac viene salvato da una misteriosa motociclista da una coppia di gemelli, due Alpha appartenenti al branco che ha rapito Boyd e Erica. Dopo aver salvato Scott e Isaac da un altro Alpha dello stesso branco, Derek aiuta Scott con il suo tatuaggio e spiega la situazione che si è creata con il nuovo branco. Dopo una serie di bizzarri incidenti con un cervo, dei gatti e degli uccelli, Stiles comincia a indagare per scoprire se c'è qualche elemento soprannaturale che potrebbe aver causato il terrore negli animali. La misteriosa motociclista affronta il branco di Alpha guidato da Deucalion, ma prima riesce a lasciare un indizio ad Allison e Lydia.

Allison e Lydia mostrano a Derek i segni che la motociclista ha lasciato sulle loro braccia ma Derek non è convinto che si tratti di un indizio. Allison non si dà per vinta e continua a indagare. Peter cerca di far riemergere le memorie di Isaac, senza molto successo, così Scott suggerisce di chiedere aiuto a Deaton. Isaac conferma che Erica è morta e che Boyd è insieme a una ragazza rinchiuso in un'enorme cassaforte. Stiles scopre che si tratta di una banca abbandonata, la stessa conclusione raggiunta da Allison la quale va in esplorazione da sola. Mentre si trova lì viene sorpresa da Morell che le ordina di nascondersi. Derek e Scott si introducono nella cassaforte, ma Stiles e Peter si rendono conto che si tratta di una trappola. Derek scopre che sua sorella Cora è viva.

Derek, Scott e Isaac sono nei boschi alla ricerca di Boyd e Cora prima che possano far del male a qualcuno, ma i due lupi non sono l'unica minaccia che si aggira nella riserva. Scott suggerisce a Derek di chiedere aiuto a Chris Argent per stanare Boyd e Cora e insieme decidono di rinchiuderli nel seminterrato della scuola. Lydia scopre il cadavere di un ragazzo in una piscina, senza avere nessun'idea di come essere arrivata lì. Stiles scopre che Heather è morta e che riporta le stesse ferite del ragazzo ritrovato in piscina. Dopo aver parlato con la sopravvissuta di un altra aggressione Stiles si rende conto che le vittime erano tutte vergini. Derek intanto è costretto ad affrontare Cora e Boyd da solo per salvare un'insegnante rimasta intrappolata nel seminterrato della scuola.

Stiles, Deaton e Lydia indagano insieme sugli omicidi rituali che continuano a susseguirsi a Beacon Hills. Scott, Isaac e Allison invece sono impegnati con i due gemelli Alpha dopo che questi hanno intrappolato Isaac e Allison in uno sgabuzzino scatenando un attacco di panico nel licantropo per via del suo tragico passato. Derek e Cora hanno un confronto con Kali e Deucalion, che si scopre essere una sorta di Alpha Demone.

Scott, Derek. Isaac, Cora e Boyd affrontano Deucalion, Kali, Ennis e i gemelli e durante lo scontro Derek rimane ferito molto gravemente. Kali porta Ennis dal Dottor Deaton intimandogli di aiutarlo, ma Alan accetta soltanto quando Ms Morella interviene. Anche Scott rimane ferito ma non riesce a guarire, convinto che Derek sia morto per colpa sua. Il giorno dopo lo scontro Scott, Isaac, Stiles, Boyd e uno dei gemelli si trovano sull'autobus della scuola in gita, ma Scott continua ad essere sofferente e quindi vulnerabile, per fortuna Lydia, Stiles e Allison prendono in mano le redini della situazione.

I ragazzi sono ancora in viaggio ma sono costretti a fermarsi in un motel per la notte. Lydia ha subito una strana sensazione e scopre insieme ad Allison che il Motel è stato testimone di quasi duecento suicidi, tra cui, veniamo a sapere anche un membro della famiglia Argent che era stato morso da Deucalion negli anni '70. Derek intanto viene accudito amorevolmente da Ms. Blake. Durante la notte tutti i licantropi sono affetti da strane allucinazioni e tentano il suicidio e Stiles, Lydia e Allison, guidati dalle premonizioni di Lydia riescono in qualche modo a salvarli. Kali e Aidan portano Ennis da Deaton per curarlo, ma anche se il veterinario riesce a stabilizzarlo, Deucalion lo uccide ugualmente. Cora e Peter sono alla ricerca di Derek che ha difficoltà a guarire dalle sue ferite.

Il Darach continua con i sacrifici rituali, stavolta prendendo di mira i guaritori. Il padre di Allison sembra essere a conoscenza di tutto quello che sta succedendo, anche di informazioni che destano sospetti nei suoi confronti. Deaton chiama Scott e lo informa che ha bisogno del suo aiuto, visto che sta per essere rapito dal Darach. Deucalion offre un aiuto a Scott su come ritrovare il suo capo mentre Stiles, Lydia e Allison lavorano su un altro fronte. Boyd e Isaac vanno nell'appartamento di Derek con un piano per uccidere Kali e i gemelli, ma disgraziatamente gli Alpha hanno un ostaggio con cui fare leva e Derek finisce per essere la causa della morte di un membro del suo branco.

Dopo la morte di Boyd, Derek scompare senza lasciar traccia consumato dai sensi di colpa. Stiles chiede a Cora e a Peter dove si trova e viene a conoscenza di una parte del passato di Derek che spiega il colore blu dei suoi occhi (durante i suoi anni come Beta) ma considerato che è Peter a narrare la storia c'è poco da fidarsi. Lo stesso vale per Scott, che è andato con Allison da Gerard per sapere se ha informazioni utili su Deucalion.

I sacrifici continuano, stavolta con i filosofi, ovvero gli insegnanti. Cora vuole vendetta per la morte di Boyd e attacca Aidan, che però la ferisce gravemente. Allison e Isaac scoprono che la prossima categoria di sacrifici sono i Guardiani e a questo punto Stiles deve dire la verità a suo padre. Lo sceriffo, prevedibilmente, non crede a una sola parola, ma proprio quando Cora sta per trasformarsi e dargli la prova tangibile della verità, la ragazza perde i sensi e viene ricoverata in ospedale. Ms. Blake ha organizzato un saggio musicale per commemorare tutte le morti recenti ed è l'occasione giusta per il Darach per uccidere il terzo insegnante. Scott, Lydia, Allison, Isaach e Chris sono presenti ma Lydia viene allontanata dagli altri con un inganno e si scopre che il Darach è Ms. Blake e che Lydia è una Banshee. Jennifer sta per uccidere Lydia ma viene interrotta dallo Sceriffo che diventa vittima a sua volta. Jennifer svanisce con il padre di Stiles che sarà uno dei prossimi a essere sacrificati.

Stiles e Scott provano a Derek che Jennifer è in realtà il Darach ma non possono eliminarla perchè la vita di Cora e dello Sceriffo sono nelle sue mani. L'ospedale è in evacuazione per via di un uragano e una volta arrivati sul posto, scoprono che qualcuno ha portato via Cora. Peter informa Derek che sono stati i gemelli e che Deucalion e Kali sono nell'ospedale. Duke rapisce la mamma di Scott e chiede in cambio la vita di Jennifer. I gemelli continuano a seguirli e Derek deve mettere in salvo sua sorella. Stiles e Cora finiscono in un'ambulanza nel parcheggio, Derek e Jennifer bloccati in un ascensore, dove lei gli racconta la sua storia, Scott e Peter distraggono i gemelli, Allison, e Chris attaccano Kali per permettere a Peter ed Isaac di portare Cora in salvo. Duke libera la madre di Scott come gesto di fiducia, ma Jennifer la rapisce e scappa dopo aver aggredito Derek. Si scopre che i Guardiani sono in realtà i Genitori e che i prossimi a essere sacrificati saranno la madre di Scott, il padre di Stiles e il padre di Allison. Deucalion offre il suo aiuto a Scott in cambio della sua lealtà.

Derek è disperato per le condizioni di Cora, che rischia di morire, ma Peter offre una soluzione al dilemma che però avrà delle conseguenze inaspettate. Chris fa da esca per Jennifer con la speranza di poter scoprire dove sono imprigionati Melissa e lo Sceriffo. Il padre di Scott, Agente dell'FBI, continua a fare domande. Morell informa Scott che i Guardiani sono nascosti nel Nemeton, ma Derek e Peter non ricordano più dove si trova perchè Talia ha cancellato le loro memorie. Per localizzarlo, Stiles, Scott e Allison dovranno compiere un rito molto pericoloso che avrà gravi ripercussioni.

Cora è nuovamente in salute ma Derek ha perso il suo status di Alpha, ritornando ad esibire il colore blu dei suoi occhi. Ethan avvisa Lydia che Kali e Aiden hanno intenzione di uccidere Derek prima che la luna sorga, privando i licantropi dei loro poteri. Derek e Cora lasciano la città, ma ritornano quando sentono il grido di Lydia, minacciata da Jennifer. Il Darach chiede l'aiuto di Derek contro Deucalion in cambio della vita dei tre Guardiani. Derek accetta e si ritrova a confrontare Scott e Deucalion. Isaac, Allison e Stiles intanto sono alla ricerca del Nemeton e dei genitori, ma la tempesta scatenata da Jennifer minaccia di far crollare il tetto, seppellendoli vivi.

Scott, Allison e Stiles affrontano le conseguenze del loro sacrificio al Nemeton; Stiles e Allison soffrono di allucinazioni e incubi mentre Scott non riesce a mantenere il controllo, avendo perso la sua ancora. Il padre di Scott ha messo sotto inchiesta lo Sceriffo, che rischia di perdere il lavoro. Derek e Peter sono nelle mani di alcuni cacciatori che li stanno torturando per avere informazioni su una certa 'lupa'.

Derek e Peter vengono salvati da Braeden, la ragazza che salvò Isaac dal branco di Alpha, ed è stato proprio Ducalion a mandarla per salvare Derek. Stiles continua ad avere grossi problemi, attacchi di panico e allucinazioni. Scott e gli altri cercano di aiutare lo Sceriffo a ritrovare Malia, una werecoyote che è rimasta intrappolata nel suo stato animale per anni dopo aver causato la morte di sua madre e sua sorella durante la luna piena.

Beacon Hills è in pericolo a causa di uno psicopatico, Barrow, che ha già ucciso degli studenti con una bomba e che è a caccia di demoni 'dagli occhi luminosi'. Scott viene invitato dal padre di Kira a cena e Lydia e Stiles scoprono che Barrow è intenzionato a uccidere Kira. Derek parla con sua madre grazie agli artigli che ha recuperato nella casa dei cacciatori che lo tenevano prigioniero con Peter.

Isaac, Derek, Lydia e i gemelli sono messi alla prova dagli spiriti creati dal Nemeton e una volta superata la prova sono marchiati con un segno dietro l'orecchio, un 5 alla rovescia che indica che non sono posseduti. Stiles scopre di essere stato lui a lasciare le indicazioni per Barrow.

Chris racconta di aver già incontrato nel suo passato uno spirito maligno come quello che gli Oni stanno cercando e decide di contattare un uomo che è sopravvissuto come lui a quella terribile esperienza. Scott intanto, è preoccupato che gli Oni stiano dando la caccia a Kira. Stiles si reca in ospedale perchè è esausto e ormai non riesce più ad andare avanti e Melissa si rende conto che i suoi sintomi sono simili a quelli che sua madre presentava poco prima di morire.

Scott viene svegliato in piena notte da una telefonata di Stiles, che terrorizzato, non sa dove si trova, è ferito e non può muoversi. Anche Lydia sente la voce di Stiles, per radio e insieme a Aiden va a casa sua per cercare indizi. Lo Sceriffo viene allertato e tutti si mobilitano per cercare Stiles che potrebbe morire per le temperature rigide. Stiles intanto si rende conto di non essere solo e che c'è un mostro con lui, un mostro dal volto coperto che gli propone un indovinello. Dopo essere stato salvato, Stiles si sottopone a un esame e si scopre che è affetto dalla stessa malattia degenerativa, e incurabile, di sua madre.

Deaton si reca in Giappone per procurarsi un'erba che potrebbe aiutare Stiles. Scott e gli altri intanto sono alle prese con una serie di situazioni caotiche e pericolose. Derek e Chris sono arrestati con l'accusa di aver ucciso Silverfinger. Una bomba esplode nell'ufficio dello Sceriffo, si scopre che gli Oni sono stati portati in vita dalla madre di Kira, una Kitsune come sua figlia, per trovare il Nogitsune. Isaac è ancora in ospedale con estese bruciature. Il Nogitsune prende possesso di Stiles e aggredisce Scott.

Dopo aver ripreso coscienza di sé grazie al veleno di Deaton, Stiles decide di farsi ricoverare in un istituto mentale per evitare di fare del male agli altri. Una volta al suo interno però si rende conto che forse non è il posto più sicuro al momento per lui. Scott, Lydia, Allison, i gemelli e Kira intanto organizzano un piano per rubare il dito d'argento custodito dalla polizia, con la speranza che contenga una pergamena che indichi come esorcizzare un Nogitsune. Derek e Chris sono ancora in prigione e Chris riceve una visita dalla cacciatrice che aveva imprigionato Derek.

Dopo aver ricevuto una vecchia foto di guerra da Malia , Kira viene a sapere che sua madre è una Kitsune e che ha 900 anni. Durante la Seconda Guerra Mondiale, era stata portata in un campo di internamento giapponese, dove si innamorò di un giovane medico. Il medico del campo vendeva medicine sul mercato nero che servivano ai giapponesi per curare la polmonite, non avendo le cure necessarie. Noshiko (la madre di Kira) fu attaccata dai soldati, e in tanto il giovane medico morì senza che lei potesse salvarlo.

Lo sceriffo Stilinski, Chris Argent, Allison e Derek, nel loft di quest'ultimo, hanno uno scontro con Stiles/Nogitsune interrotto poco dopo dall'arrivo degli Oni. Sono costretti perciò a combattere i demoni per evitare che uccidano Stiles, che nel frattempo è scappato.

Mentre piangono la perdita di Allison, Scott e il resto del gruppo si preparano allo scontro finale. Gli Oni, sotto il controllo del Nogitsune, prendono brutalmente il controllo dell'ospedale, della stazione dello sceriffo, della scuola e della clinica veterinaria. Isaac e Chris Argent realizzano che l'argento, se rimane abbastanza a lungo nel corpo degli Oni, può ucciderli. Nel frattempo tutti quelli attaccati dai demoni, tra cui Melissa e Alan, mostrano segni di avvelenamento. A scuola, Scott, Kira, Stiles e Lydia si battono contro il Nogitsune, ma quando sembra che stiano per soccombere Stiles capisce che il tutto non è altro che un'illusione e riescono a liberarsi.