Während Lucrezia die Geschäfte im Vatikan leitet, zieht Rodrigo sich mehr und mehr aus der Öffentlichkeit zurück. Er versucht nun ein gottesfürchtiges Leben zu führen und seine Gefühle für seine ehemalige Geliebte Giulia und seine eigene Tochter zu unterdrücken. Aber selbst abgeschottet von allen Versuchungen fällt es Rodrigo schwer, sein Verlangen zu zügeln.

Lucrezia ist mittlerweile mit Alfonso von Aragon verheiratet, dem Herzog von Bisceglie und illegitimen Sohn von König Alfonso ll. von Neapel. Jedoch läuft die Ehe alles andere als harmonisch. Von seiner Frau und Cesare gedemütigt, wird Alfonso zum Spitzel von Rodrigos Feinden im Vatikan.

Auf dem Stuhl Petri erweist Lucrezia sich als überaus fähige, gemäßigte und weise Regentin – Eigenschaften die ihrem Bruder Cesare offensichtlich fehlen.

Dieser versucht derweil abtrünnige Provinzen des Kirchenstaates wieder unter päpstliche Kontrolle zurückzubringen, geleitet wie eh und je von seinem Drang nach militärischen Großtaten. Gleichzeitig erhält er von seinem Vater den Auftrag Giulia Farnese auszuspionieren.

Als Rodrigo schließlich nach Rom zurückkehrt, macht er Lucrezia zu seiner Beraterin.

Lucrezia muss ihre Stellung als Regentin aufgeben, als Rodrigo in den Vatikan zurückkehrt. Als Papst Alexander Vl. besitzt er die uneingeschränkte Macht und scheut sich nicht seine Feinde gewohnt grausam zu behandeln.

Nach einem epileptischen Anfall lässt Rodrigo Giulia nach Rom zurückkehren, doch ihr Liebesverhältnis ist beendet: Er genießt nun die Gegenwart von Yuisa, einer Frau aus der Neuen Welt.

Der Konflikt zwischen Cesare und Alfonso die Calabria spitzt sich zu. Als Cesares Truppen Pesaro einnehmen und Lucrezias früheren Ehemann Giovanni Sforza töten, schwört Alfonso seiner Frau, eher Cesare zu töten, als Sforzas Schicksal zu teilen. Als Cesare ebenfalls nach Rom zurückkehrt, vermag nicht einmal Lucrezia die aufkommenden Befürchtungen ihres Ehemannes zu zerstreuen. Der Sohn des Papstes hält derweil schon Ausschau nach neuen Eroberungen …

Als einer von Cesares Generälen ohne Erlaubnis eine Stadt einnimmt, muss der Papstsohn Zugeständnisse machen, um den Frieden zu wahren. Eine Unzumutbarkeit für Cesare. König Ludwig Xll. greift in Cesares Feldzug gegen die Stadtstaaten ein. Zu Rodrigos Ärger ist Cesare gezwungen, sich Ludwig zu unterwerfen und ihm freies Geleit durch den Kirchenstaat zu gewähren.

Währenddessen kommt es durch Alfonso Di Calabrias Eifersucht auf Alfonso D’Este zu einem folgenschweren Handgemenge, in welchem Lucrezias kleiner Sohn Giovanni stürzt und schwere Verletzungen davonträgt. Zwar sorgt Lucrezias Ehemann auch für die Genesung ihres Sohns, jedoch ist seine Position am Hofe schwächer denn je.

Während Rodrigo sich delikaten politischen Angelegenheiten widmet, bietet Leonardo Da Vinci Cesare eine mächtige Waffe an.

Nach dem Tod von König Alfonso ll. von Neapel erheben sowohl sein Neffe Federico als auch der französische König Ludwig Anspruch auf den neapolitanischen Thron.

Cesare gelingt es derweil Faenza kampflos einzunehmen.

Alfonso Di Calabria will Cesare töten lassen, doch der Plan fliegt auf. Nachdem Alfonso in einem Hinterhalt schwer verletzt wird, kehrt Cesare nach Rom zurück. Doch die Gefahr für Alfonso ist noch nicht vorüber …

Zutiefst getroffen vom neuesten Verrat ihrer eigenen Familie hat Lucrezia sich nach Nepi aufs Land zurückgezogen, wo sie wie eine Einsiedlerin lebt. Doch viel Zeit zum Trauern bleibt ihr nicht, da bereits die Pläne für ihre nächste Verbindung geschmiedet wurden …

Rodrigo weigert sich immer noch französische Truppen durch den Kirchenstaat nach Neapel zu lassen.

Währenddessen lässt Della Rovere nichts unversucht, um den Borgias zu schaden. Als das größte Geheimnis von Rodrigos Vertrautem Gacet ans Licht kommt, entlässt der Papst ihn schockiert aus seinen Diensten.

Außerhalb Italiens keimen Rebellionen auf und die Kardinäle fürchten um ihre Machtstellung.

Cesare überzeugt Lucrezia, nach Rom zurückzukehren und Alfonso D’Este zu heiraten. Trotzdem Lucrezia Gefühle für ihren neuen Mann hat, fällt doch ein Schatten über die Hochzeit: Sie darf nur ihren jüngeren Sohn Rodrigo nach Ferrara mitnehmen. Ihren Verdacht, er habe ihren Ehemann Di Calabria getötet, kann Alfonso D’Este zerstreuen.

Als Dorotea Malatesta Cesare zusammen mit ihrer neugeborenen Tochter verlässt, nimmt er an ihr und ihrer Familie grausame Rache.

Die Hochzeit von Lucrezia Borgia und Alfonso D’Este wird von üblen Machenschaften überschattet: Cesares abtrünnige Generäle planen eine Rebellion gegen ihren Anführer, während gleichzeitig auch Rodrigos Gegner eine Verschwörung gegen den Papst vorhaben.

Gacet kehrt als Gesandter des Osmanischen Reiches zurück. Zusammen mit Alessandro Farnese kann das Komplott gegen den Papst gestoppt werden.

Cesare regelt den Aufstand seiner Generäle auf seine Art …

Wütende Aufständische versuchen zur Familie Borgia durchzudringen. Cesares Syphiliserkrankung ist weiter fortgeschritten. Zusammen mit Goffredo und Agapito muss er sich vor den Rebellen verschanzen.

Lucrezia ist derweil in Ferrara angekommen. Dort ist sie jedoch einsamer als je zuvor, denn ihre neue Familie begegnet ihr mit Feindseligkeit. Die einzige Ausnahme ist Giulio, der uneheliche Halbbruder Alfonso D’Estes. Jedoch verbietet ihr Mann ihr den Umgang mit Giulio.

In Rom ist die Malaria ausgebrochen, an der auch Rodrigo erkrankt – mit historischen Folgen für die Familie Borgia.

Nach dem Tod seines Vaters versucht der immer noch schwer kranke Cesare alles, um die Macht der Borgia zu erhalten. Vor dem Konklave ringt er den widerstreitenden Parteien Zugeständnisse ab. Rodrigos Nachfolger wird der greise Piccolomini, der jedoch nur einen Monat später stirbt. In seiner Not sieht Cesare keinen anderen Ausweg, als sich ausgerechnet mit Giuliano Della Rovere zu verbünden … In Ferrara erwartet Lucrezia die Geburt ihres Kindes.

In Ferrara stirbt der greise Ercole D’Este und Alfonso wird als neuer Herzog akklamiert. Della Rovere zeigt als neuer Papst Julius ll. schnell sein wahres Gesicht. Lucrezias Versuche, Cesare zu unterstützen, laufen ins Leere: Della Rovere lässt ihn in den Kerker werfen. Um in Ferrara aktzeptiert zu werden, muss Lucrezia ihren gesamten Einfallsreichtum aufwenden.

In Rom wird Cesare der Prozess gemacht. Sein Befürworter Niccolo Machiavelli fungiert dabei als sein Verteidiger. Trotz des brillianten Plädoyers des Diplomaten befindet Julius ll. Cesare für schuldig.

Um das Leben seines ungeborenen Kindes nicht zu gefährden, lässt Alfonso D’Este Lucrezia zunächst über die Vorgänge in Rom im Unklaren. Als sie es schließlich erfährt ist sie außer sich und verkündet, dass sie lieber ihren neugeborenen Sohn opfern würde als Cesare zu verraten. Sie bedrängt ihren Mann Cesare zu helfen, doch Alfonso weigert sich. Daraufhin reist Lucrezia selbst nach Rom um Cesares Leben zu retten. Ihre Bemühungen bleiben ohne Ergebnis, doch Machiavelli verhilft Cesare zur Flucht. Zurück in Ferrara erfährt Lucrezia vom Tod ihres jüngsten Sohnes.

Nach dem Tod ihres neugeborenen Sohns ist Lucrezias Stellung in Ferrara schwächer denn je. Wenn sie die Scheidung von Alfonso D’Este verhindern will, muss sie ihm so schnell wie möglich einen neuen Erben schenken.

Derweil wird Cesare von Ferdinand von Aragon gefangen genommen. Dieser bietet Cesare die Freiheit, wenn er seinen Schwiegersohn Philip von Habsburg tötet. Jedoch verspricht auch Philip Cesare seinen Schutz, wenn er Ferdinand tötet. Nach Philips Tod erneuert seine Witwe den Auftrag an Cesare. Doch das Attentat schlägt fehl.

Während Giulia in Rom die Zukunft der Familie Farnese sichert, stiftet Lucrezia Frieden zwischen ihrem Mann Alfonso D’Este und dessen Halbbruder Giulio.

Cesare gelingt die Flucht nach Navarra zu seinem Schwager Johann d’Albret, in dessen Auftrag er einen Aufstand niederschlagen soll. Jedoch gerät er in einen Hinterhalt der Aufständischen …