Hoewel officieel hun oom, brengt kardinaal Rodrigo Borgia zijn drie kinderen bijeen, maar het gebrek aan discipline van Juan en Cesare bedreigt zijn levenswerk.

Wanneer een complot om de paus te vergiftigen wordt verijdeld en het originele testament van de paus wordt hersteld, ziet Cesare hoe zijn broer steeds meer in de achting van Rodrigo stijgt.

Er ontstaat ruzie tussen de kardinalen en oude rekeningen worden beslecht, terwijl Cesare zijn zoon als offer aan God aanbiedt en de pasgeborene aan zijn lot over laat.

Rodrigo belooft landgoederen en belangrijke posities voor degenen die voor hem stemmen, en wanneer witte rook opstijgt, verlaat hij het conclaaf als paus Alexander VI.

Het huwelijk van Lucrezia met Giovanni Sforza moet de unie tussen de families Borgia en Sforza bezegelen, maar het huwelijk zal niet worden voltrokken.

Terwijl de vrede broos blijft, erkent Rodrigo publiekelijk zijn vaderschap van Juan, Cesare, Lucrezia en Goffredo om de familiebanden te versterken.

In plaats van de vrede te bewaren, geeft Rodrigo toe aan Giulia's bemoeinissen en laat hij zijn mannen de wapens opnemen, maar onder Juan's bevel mislukt de campagne grandioos.

Terwijl zijn vijanden oprukken en de troepen van Juan zijn bevelen negeren , moet Rodrigo een moeilijke beslissing nemen die Cesare's leven op het spel zet.

Door tussenkomst van Spanje wordt Frankrijk gedwongen zich terug te trekken, maar Isabella van Spanje eist een zuivering van de Joden uit de Eeuwige Stad.

Om te bewijzen dat hij de kroon van Napels waardig is, stelt Juan voor om de Joden te bekeren in een massale doop, maar onthult per ongeluk een duister geheim.

Cesare leidt een onderzoekscommissie naar de dood van Juan, maar kan de schuldige partij niet vinden en vreest al snel dat hij zelf zijn broer heeft vermoord.