Als eine unerträgliche Hitze und mit ihr ein tödliches Fieber durch die Stadt fegt, ringen alle Parteien um die Gunst und das Erbe des erkrankten Papstes Innozenz und Cesare muss zusehen, wie Juan sich weiterhin die Zustimmung des Vaters sichert.

Nach dem Tod von Papst Innozenz ordnet Rodrigo sein Privatleben, um seine Aussichten beim bevorstehenden Konklave zu erhöhen: Seine Geliebte Giulia muss zu ihrem Mann aufs Land reisen. Juan kehrt nach Spanien zurück, um dort Prinzessin Maria Enriques de Luna, die Nichte von Königin Isabella, für sich zu gewinnen. Rodrigo will sich so die Unterstützung Spaniens sichern. Cesare soll seine theologischen Studien in Pisa fortsetzen.

Lucrezia, schwer erkrankt am Fieber, wird in ein Kloster gebracht. Zu ihrer Heilung bestellt Adriana einen Exorzisten. Vannozza entführt daraufhin ihre Tochter, um sie zu schützen.

Lucrezia liegt im Delirium, sodass Adriana einen Exorzisten bestellt. Vannozza fürchtet, dass ihre Tochter die Prozedur nicht überleben würde. Sie schafft ihre Tochter heimlich zurück nach Rom. Um eine Entscheidung im Konklave zu erzwingen, ruft Kardinal Carafa die Truppen Neapels herbei, die von der römischen Bevölkerung zurückgeschlagen werden. Rodrigo ist entschlossen, die Wahl für sich zu entscheiden. Er verspricht bei entsprechendem Wahlverhalten Grundbesitz und Ämter. Für jeden Kardinal lässt er ein gebratenes Hühnchen einschmuggeln – gefüllt mit einem schriftlichen Vorschlag zur Einigung in seinem Sinne. Vor allem schmiedet Rodrigo ein Bündnis mit Kardinal Ascanio Sforza: Sforza wird Vizekanzler und sein Cousin, der verwitwete Giovanni, soll Lucrezia heiraten. Endlich steigt weißer Rauch auf. Der neue Papst, Rodrigo Borgia, nennt sich von nun an Alexander VI.. Unterdessen kehrt Cesare reumütig auf den Berggipfel zurück, um das Schicksal seines Sohnes zu erfahren. Doch der Felsen ist leer, sein Sohn wurde offenbar gerettet. Lucrezia erwacht aus ihrem Fieber und offenbart ihrer Mutter ihre neueste Erkenntnis: Sie will Nonne werden.

Rodrigo Borgia, Papst Alexander VI., wird in sein Amt eingeführt. Rodrigo greift durch. Korrupte Amtsträger werden kurzerhand entlassen; und er fordert eine Abgabe für den Wiederaufbau der Basilika von Sankt Peter ein. Die Kardinäle fürchten zu Recht, dass er die frei gewordenen Ämter mit seinen Vertrauensleuten besetzen wird. Cesare, den der Gedanke quält, seinen Sohn getötet zu haben, bleibt vorerst in Spoleto, während sein Freund Alessandro nach Rom reist und Cesare mittels verschlüsselter Nachrichten Bericht erstattet. Als Verlobter der Prinzessin Maria Enriques de Luna kehrt Juan aus Spanien zurück, jedoch ohne den Segen der spanischen Krone. Um die spanische Königin umzustimmen, ernennt Rodrigo Juan zum Präfekten der Päpstlichen Garde, aber Juan scheint der Aufgabe nicht gewachsen. Bei der Hochzeit von Lucrezia mit Giovanni Sforza, die mit großem Prunk gefeiert wird, stiehlt Giulia der jungen Braut die Schau. Rodrigo lebt seine Liebe zu Giulia weiter öffentlich aus, doch Lucrezia verbietet er, ihre Ehe zu vollziehen. Alessandro berichtet seiner Geliebten, Silvia Ruffini, Cesares Sohn vor dem Tod gerettet und zu seiner Mutter zurückgebracht zu haben.

Um den Papst vor einer Verschwörung zu warnen, kehrt Cesare nach Rom zurück. Er will Rodrigo warnen, doch dieser zeigt sich wenig dankbar. Unterdessen nähert sich die neapolitanische Flotte Rom, dessen Häfen von Kardinal della Rovere, einer Marionette Frankreichs, abgeriegelt sind. Um sowohl gegenüber ausländischen Feinden als auch den mächtigen italienischen Königreichen bestehen zu können, schmiedet Rodrigo als Oberhaupt des Kirchenstaats eine Allianz mit den italienischen Stadtstaaten. Zur Sicherung des Friedens zwischen Neapel und Rom wird Rodrigos jüngster Sohn, der elfjährige Goffredo, mit Kronprinzessin Sancia verlobt. Der Frieden in der Ewigen Stadt bleibt brüchig, und so macht Rodrigo den Orsini gegenüber Zugeständnisse. Aber nicht nur die Männer schmieden Allianzen: Vannozza und Giulia sind vereint im Hass auf Adriana de Mila. Vannozza sorgt sich um Lucrezia, und Giulia möchte sich sowohl von ihrer Schwiegermutter als auch von ihrem eifersüchtigen Ehemann befreien. Als Giulia, die ein Kind von Rodrigo erwartet, von Unbekannten angegriffen und verletzt wird, sucht Rodrigo rasend vor Wut nach dem Schuldigen. Zugleich besinnt er sich auf Menschen, die ihm nahe stehen, und ernennt Cesare und Alessandro zum Kardinal. Während der Zeremonie bekennt Rodrigo öffentlich die Vaterschaft seiner Kinder. Lucrezia will die Feierlichkeiten nutzen, um endlich ihren Ehemann heimlich lieben zu dürfen, doch die beiden werden überrascht.

Lucrezia verlangt von Rodrigo, endlich die Ehe vollziehen zu dürfen, doch Rodrigo verweigert ihr aus politischen Gründen diesen Wunsch. Von Kardinal Sforza ermuntert, widersetzt sie sich ihrem Vater, doch Giovanni ist impotent.

Die schwangere Prinzessin Maria Enriques de Luna erscheint ohne ihren Ehemann Juan im Palast, der sich in den Bordellen Roms vergnügt.

Rodrigo erfährt, dass Adrianas Sohn Migliorati den Angriff auf Giulia in Auftrag gegeben hat und möchte Vergeltung. Doch mit Adrianas Hilfe gelingt Migliorati die Flucht. Adriana wird verbannt. Anstatt den Frieden zu wahren, gibt Rodrigo Giulias Drängen nach und greift zu den Waffen. Juan wagt gegen den Rat seines Kommandanten Montefeltro einenAngriff auf die Festung der Orsini. Juans Plan schlägt fehl, eine tiefe Demütigung. Unterdessen fällt die französische Streitmacht in Italien ein, und Frankreichs König Karl VIII. erhebt nach dem Tod von König Ferrante von Neapel Ansprüche auf das süditalienische Königreich.

Um Lucrezia auszuspionieren und ihre eigene Position zu sichern, stellt Giulia ihr die Zofe Penthesilea zur Seite. Da Rodrigo Lucrezia die Scheidung von Giovanni Sforza verweigert, verfallen Lucrezia und Penthesilea auf den Plan, Giovanni zu vergiften. Die politische Situation spitzt sich gefährlich zu. Unter dem Kommando von Marcantonio erobern die Colonna den römischen Hafen Ostia und hissen die französische Flagge. Der Papst befiehlt daraufhin Marcantonios Exkommunikation. Vizekanzler Sforza unterbreitet Rodrigo einen Plan, der Frieden schaffen könnte: Cesare soll seinem Erzfeind Marcantonio als Geisel ausgeliefert werden. Rodrigo stimmt entgegen der heftigen Proteste von Vannozza und Lucrezia zu. Cesare beugt sich und erträgt auf der Colonna-Festung die Demütigungen des Marcantonio. Die hochschwangere Giulia gerät auf dem Weg nach Orvieto in französische Gefangenschaft, wird aber nach wenigen Tagen freigelassen. Als die französischen Truppen unmittelbar vor Rom stehen, lässt Rodrigo den Apostolischen Palast evakuieren. Er zieht sich mit seiner Familie in die Engelsburg zurück.

Rodrigo, (Papst Alexander VI.) und seine Familie flüchten vor den anrückenden Franzosen in die Engelsburg, wo Giulia ihre Tochter Laura zur Welt bringt. Die Franzosen besetzen die Ewige Stadt, plündern und vergewaltigen. Rodrigo will mit König Karl verhandeln. Ein politisches Tauziehen beginnt. Rodrigo offeriert Karl freies Geleit durch Rom, wenn Cesare aus der Gefangenschaft entlassen wird. Rodrigos Plan geht auf, und Cesare kommt frei. Zurück in Rom vermittelt er zwischen Rodrigo und König Karl.

Juan, der sich nach seiner militärischen Niederlage versteckt gehalten hat, kehrt heimlich zurück. Cesare stellt seinen Bruder zur Rede. Rodrigo muss die streitbaren Brüder auseinanderbringen.

Lucrezia erfährt, dass ihre Ehe mit Giovanni Sforza geschieden wird. Giovanni muss öffentlich machen, dass seine Impotenz der Grund ist, sein Ruf ist ruiniert.

Auf dem Weg nach Neapel sitzt die französische Streitmacht fest. Der osmanische Prinz Cem, der gemeinsam mit Cesare die Reise angetreten hatte, erkrankt und stirbt im Feldlager. Von den Franzosen verdächtigt, den Prinzen getötet zu haben, flieht Cesare nach Orvieto. Zur Bekräftigung des Bündnisses zwischen dem Papst und dem deutschen Kaiser wird dessen Neffe Ferdinand Taufpate von Rodrigos Tochter Laura. Der achtjährige Prinz verrät die eigene Agenda, die der deutsche Kaiser im Norden Italiens verfolgt. Unterdessen verhilft Lucrezia Juans schwangerer Frau Maria zur Flucht vor ihrem brutalen Ehemann nach Spanien. Juan will sich an Lucrezia rächen, die ihn aber verhöhnt. Der französische General D’Allegre sucht in Rom nach Cesare und deutet an, dass auch Giulia den französischen Gewahrsam genossen hat. Rodrigo verbannt Giulia. Doch sie weiß die Sache wiedergutzumachen und darf zurückkehren. Sie begleitet Papst Alexander nach Orvieto, der auf diese Weise König Karl aus dem Weg gehen will. Als der Sieg über Frankreich gefeiert wird, erinnert der spanische Gesandte Rodrigo an sein Versprechen, die Juden aus Rom zu vertreiben. Lucrezia wirft Rodrigo vor, sie als politische Hure benutzt zu haben und sucht Zuflucht in einem Kloster.

Bei einem Essen im Apostolischen Palast wird diskutiert, wer zukünftig die Herrschaft in Neapel übernehmen soll. Rodrigo schlägt Juan vor, aber für seinen Vorschlag findet sich keine Mehrheit.

Lucrezia und Penthesilea werden im Kloster San Sisto Zeuge der Stigmatisierung von Schwester Lucia, wodurch Lucrezia in ihrem Wunsch, Nonne zu werden, bestärkt wird. Rodrigo ist damit nicht einverstanden und entsendet den jungen spanischen Soldaten Pedro Caldes, Lucreziaumzustimmen.

Juan, der beweisen will, dass er der Krone Neapels würdig ist, will die Juden zu einer Massentaufe zwingen. Rodrigo stimmt zu und bittet Juan, die Beichte abzulegen. Juan gesteht, dass er seinen Halbbruder Pedro Luis ermorden ließ. Er weiß nicht, dass es Cesare ist, der die Beichte entgegennimmt. Cesares Hass wächst. Juan plant Cesares Ermordung.

Juans Erzfeind Virginio Orsini wird gefasst und sein Häscher, General Cordova, ausgezeichnet. Juan bittet seinen Vater, ihm die Bestrafung des Gefangenen zu überlassen. Rodrigo willigt ein, doch Juan plant, Kardinal Orsini zu erpressen. Cesare hat genug von den Machenschaften seines Bruders. Betrunken lauert er Juan auf. Es kommt zum Streit. Cesare ist kurz davor, seinen Bruder zu töten. Am nächsten Morgen kehrt Juans Pferd allein zurück. Juans Körper wird gefesselt, geknebelt und erstochen aus dem Tiber gezogen. Um Gewissheit zu erlangen, nicht den eigenen Bruder ermordet zu haben, sucht Cesare verzweifelt nach dem Mörder. Unterdessen versinkt Rodrigo in seinem Schmerz. Nach drei Tagen der Kasteiung will er allem Weltlichen entsagen, Giulia muss den Palast verlassen. Rodrigo stößt auch Cesare von sich, als dieser ihm von Juans Mord an Pedro Luis berichtet. Lucrezia gesteht Cesare schließlich, gemeinsam mit Pedro den Bruder ermordet zu haben. Rasend vor Zorn tötet Cesare Pedro vor den Augen des Papstes und der Kardinäle. Rodrigos Kräfte schwinden angesichts der neuen, entfesselten Gewalt, die seinen Namen trägt: Borgia.