Con Lip al college e Ian militare, tocca ancora una volta a Fiona tenere in piedi da sola quello che resta della sgangherata famiglia Gallagher. E ora non c'è' più neanche Jimmy, sparito nel nulla. Fiona, alla fine, accetta la sua sparizione, tanto piu' che il suo nuovo capo Mike, le fa una corte assidua, alla quale lei non e' indifferente. Durante una retata della polizia in un vecchio caseggiato fatiscente, viene ritrovato Frank, in uno stato di abbrutimento fisico anche peggiore del solito.

Frank sta sempre più male, così Carl decide di andare a cercare un fegato per fare il trapianto al padre. Lip al college trova qualche difficoltà, soprattutto perché non ha capito che i suoi modi da bullo dei sobborghi non vanno più bene nell'ambiente universitario. Fiona invece inizia a fare carriera al lavoro, ma non riesce a relazionarsi nel modo giusto con Mike.

Frank, con uno stratagemma, riesce a conoscere e a guadagnarsi la fiducia di Sammi, che non sa di essere sua figlia. A una cena di famiglia a casa dei genitori di Mike, Fiona conosce Robbie, l'affascinante e scapestrato fratello maggiore del suo ragazzo. Lip cerca di barcamenarsi tra lo studio e il lavoro per mantenersi al college. Debbie tenta di fare un passo decisivo con il suo ragazzo, Matty. Carl tenta di rimediare droghe per suo padre.

Ora che ha trovato un donatore, Sammi, che non sa di essere sua figlia ed è attratta da lui, Frank è alla ricerca di centocinquantamila dollari per il trapianto di fegato di cui ha un disperato bisogno. Ma l'unico modo per procurarseli è frodare l'assicurazione inscenando un infortunio di una certa gravità. Per questo chiede aiuto a Carl che come sempre, prende molto sul serio il padre e gli procura una frattura alla gamba. Fiona non riesce a uscire dalla strana situazione in cui si è lasciata invischiare.

Fiona riesce finalmente a dire di no a Robbie, ma questo non salva il suo rapporto con Mike perché Robbie gli rivela cosa c'è stato veramente tra lui e la ragazza. Mike, profondamente amareggiato, chiude con Fiona, ma non la licenzia limitandosi a trasferirla in un settore dove non potrà più avere contatti di lavoro con lei. Ian, che si è arruolato usando i documenti di Lip è ora ricercato dalla polizia militare per diserzione e tentato furto di un elicottero.

Liam è in ospedale in condizione gravissime per aver ingerito cocaina, e Fiona è stata arrestata. La cauzione per il rilascio è fissata in centomila dollari, e lei sembra condannata a restare in carcere. Ma con un atto di generosità , Mike paga la cauzione chiedendole, però, di sparire dalla sua vita per sempre. Intanto, per fortuna, Liam sembra riprendersi, e tocca a Lip prendersi cura della famiglia. Frank, invece, viene accudito da Sammi. Per finire Sheila decide di raggiungere la tribù dei Menomini.

Dopo il tragico incidente che ha messo a rischio la vita di Liam, i rapporti in casa Gallagher sono piuttosto tesi. Lip non perdona a Fiona di essersi lasciata travolgere dalle sue storie personali fino al punto di mettere a repentaglio la vita del fratellino. L'egocentrismo di Frank non rende poi il clima più disteso e Sammi, presa solo dal desiderio di avere un legame con un padre che non ha mai avuto, non è in grado di mediare tra lui e i figli. Kevin pensava di aver risolto i suoi problemi economici, ma due rapinatori lo spogliano di tutto l'incasso dell'attività di prostituzione messa in piedi insieme a Mickey, nel locale sopra il suo bar.

Fiona inizia la vita in libertà vigilata, ma si trova a casa da sola perché Lip non si fida a lasciarle i fratelli. Torna a casa anche Ian, che ormai fa lo spogliarellista. Carl viene chiamato dalla Preside della scuola, perché picchia in continuazione i compagni. Viene sospeso e dovrà tornare accompagnato da un genitore altrimenti verrà espulso da scuola. La madre di Veronica partorisce il figlio di Kevin, ma dopo il parto si affeziona al bambino, e non vuole più darlo alla figlia e a Kevin.

A casa di Robbie c'è un festino da sballo e Fiona se la sta spassando, malgrado la cavigliera elettronica e la libertà vigilata. Sheila è pronta per sposare Frank, per poter adottare i nipoti di Roger Troncochecorre, che vivono senza genitori.

Fiona è ritornata in carcere. Frank ha subito un nuovo intervento: finalmente ha un fegato nuovo; ha inoltre come nuova vicina di letto Emily, una bambina affetta da cardiomiopatia. Mickey deve andare al battesimo del figlio, ma non vuole che sia presente anche Ian.

Frank si risveglia nel suo letto d'ospedale e, ovviamente, non ricorda di essersi sposato con Sheila. Fiona, in carcere, deve affrontare nuove realtà e conoscenze poco affidabili, tra cui una ragazza che le fa inviti sessuali abbastanza espliciti e le offre pasticche di droga.