La quatrième saison s’amorce quelques semaines après la conclusion du troisième chapitre : les Gallagher affrontent un autre cruel hiver à Chicago et attendent le destin médical de Frank, leur patriarche constamment aviné.

Fiona profite des avantages de sa vie au-dessus du seuil de la pauvreté et met à profit ses prestations-maladie pour effectuer le bilan de santé des enfants. Tout va bien, jusqu’à ce que Mike se mette en rogne contre Fiona après qu’elle a oublié de lui téléphoner, malgré lui avoir promis de le faire.

Alors que Frank se rapproche (un peu trop) de sa fille Sammi qui ne se doute de rien, Fiona sympathise avec Robbie, le frère toxicomane de Mike.

Ignorant le bon sens, Fiona entretient toujours son idylle secrète avec Robbie. La situation devient presque intenable lorsque Mike se présente à l’appartement de Robbie alors que Fiona s’y trouve. Fiona parvient à se cacher à temps avant que son infidélité ne soit exposée.

La série de mauvaises décisions de Fiona impliquant Robbie a finalement raison d’elle lorsque ce dernier dévoile leur aventure à Mike, laissant Fiona horrifiée dans les limbes de l’emploi. Frank et Sammi continuent leur quête visant à résoudre ses troubles hépatiques, et ce, tout en rattrapant le temps perdu entre père et fille dont Sammi a toujours rêvé.

Les conséquences de l’accident de Liam valent à Fiona une visite à la prison du comté— incertaine de son avenir et de celui de Liam. Pendant ce temps, la famille (à l’exception de Frank) attend nerveusement des nouvelles sur l’état de Liam à l’hôpital.

À la suite de la libération de prison de Fiona, les Gallagher font face à un changement de dynamique. Avec Fiona assignée à domicile en vertu d’une ordonnance et Frank au tapis en raison de sa maladie, le fardeau de la curatelle tombe entièrement sur les épaules de Lip.

Fiona se prépare pour la visite de son agente de probation et doit purger la maison de tout élément pouvant éveiller des soupçons — une mission qui la met directement en désaccord avec Debbie et Carl. Pendant ce temps, Ian se fait chasser de la maison de Mickey par une Svetlana armée d’un marteau et fait finalement son retour tant attendu au domicile des Gallagher.

En détention, Carl tisse des liens avec une fille troublée du nom de Bonnie. Lip se rapproche de celle qui est maintenant l’ex-petite amie de son colocataire, alors que Debbie entreprend d’empoisonner la vie de la nouvelle copine de Matty. Sheila revient de son voyage dans une réserve avec le projet d’adopter des enfants amérindiens.

Fiona perd les pédales et viole de nombreuses conditions de son ordonnance de probation en faisant la fête avec les amis débauchés de Robbie. Lorsqu’elle manque à l’appel, la famille passe en mode recherche, à l’instar de ses expériences passées avec Frank.

Un Frank plus conscient commence à reprendre des forces après sa greffe hépatique, alors que Sheila lutte pour la garde des enfants amérindiens et n’arrive pas à s’entendre avec Sammi sur la façon de faire cohabiter tout ce beau monde une fois le congé de Frank accordé. Pendant ce temps, Lip s’attaque à ses factures.